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Imitation de l'exposition réaliste de fumée de cigarette et des réponses patient-spécifiques dans les puces humaines de voie aérienne de poumon

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Un instrument qui fume des cigarettes comme un humain, et livre la fumée entière à l'espace aérien des puces humaines microfluidic de voie aérienne, permet de nouvelles analyses dans la façon dont les non-fumeurs et les patients de COPD répondent pour fumer

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(BOSTON) — Tandis qu'il est bien connu que le tabagisme soit une cause importante d'affection pulmonaire, et un facteur principal d'exacerbation pour des patients souffrant de la bronchopneumopathie chronique obstructive (COPD), il n'a pas été possible de modeler effectivement ses effets délétères sur les poumons humains dans des conditions de respiration normales.

Dans un article dans des systèmes de cellules, une équipe pluridisciplinaire au Wyss Institute pour l'ingénierie biologiquement inspirée décrit un instrument qu'elles ont machiné qui peut “respirer” dedans et, fume activement les cigarettes régulières et électroniques tout comme un humain, et livre alors la fumée aux organe-sur-puces microfluidic rayées par de petites cellules de voie aérienne de poumon humain d'isolement dans des non-fumeurs ou des patients de COPD. Le système de tabagisme intégré permet une meilleure compréhension des changements pathologiques liés à la fumée de différents fumeurs, et pourrait faciliter la découverte des biomarkers plus précis et de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le progrès en figurant comment exactement la fumée de cigarette empire COPD, une maladie inflammatoire jusqu'ici irréversible des petites voies aériennes du poumon, a été glaciaire parce que les chercheurs manquent des modèles fidèles. Les systèmes classiques de culture avec de petites cellules humaines de voie aérienne ne peuvent pas reproduire les mouvements de respiration du poumon et les animaux de laboratoire utilisés généralement ne peuvent pas refléter le tabagisme humain parce qu'ils respirent par leurs nez, et leurs réponses inflammatoires diffèrent de ceux chez l'homme. En outre, les études cliniques humaines ont indiqué la grande variabilité dans les réponses physiologiques et biochimiques entre les patients, et elles habituellement ne permettent pas des comparaisons directes de fumée-exposition contre la NO--exposition dans la même personne.

Accroissant leur petit modèle précédemment développé de voie-sur-un-puce de poumon humain pour des désordres inflammatoires comprenant COPD et asthme, l'équipe de l'institut de Wyss menée en fondant directeur Donald Ingber, M.D., Ph.D., a conçu un instrument de tabagisme qui intègre avec les puces de voie aérienne et récapitule loyalement le comportement de tabagisme avec des cellules dérivées des personnes et des patients en bonne santé avec COPD.

« Le dispositif nous permet pour la première fois de comparer des réponses de petits tissus humains de voie aérienne, des deux personnes normales et patients de COPD, avant et après qu'elles soient exposées à la fumée de cigarette livrée par la respiration physiologique en dehors du corps humain. Nous pouvons maintenant commencer à déchiffrer quels types de cellules, les fonctions cellulaires et des gènes contribuent à la blessure causée par la fumée dans le poumon normal, aussi bien que pendant les exacerbations de COPD dans différents patients, et de ce fait, identifiez commun aussi bien que des facteurs patient-spécifiques de la maladie, » a dit Ingber, qui est également Judah Folkman Professor de biologie vasculaire chez Ecole de Médecine d'Harvard et l'hôpital d'enfants de Boston, et professeur de la bio-ingénierie à Harvard John A. Paulson School de l'ingénierie et des sciences appliquées.

Dans la petite voie-sur-un-puce microfluidic, un microcanal creux est rayé en vivant l'épithélium bronchiolar humain, obtenu à partir des patients de COPD ou des personnes en bonne santé, qui sont exposées à lanceur aérien sous des mouvements de respiration normaux par l'instrument de tabagisme. Le milieu de culture cellulaire est a continuellement traversé un canal courant parallèle séparé dès le début par une membrane poreuse pour soutenir l'épithélium pendant jusqu'à quatre semaines, et pour créer une soi-disant interface d'air-liquide semblable à ce présent dans la voie aérienne réelle de poumon.

« Afin de traduire les modèles de respiration observés et le comportement de tabagisme en effets biologiques, nous avons combiné la petite voie-sur-un-puce avec une machine de tabagisme qui brûle des cigarettes et un microrespirator qui inhale et exhale de petits volumes de fumée de cigarette et d'air frais dans et hors du canal bordé d'épithélium dans des intervalles programmables imitant le comportement de tabagisme vrai, » a dit Richard Novak, le Ph.D., un co-auteur de l'étude et un ingénieur de direction principal au Wyss Institute qui a aidé à concevoir l'instrument de tabagisme.

Le système de tabagisme intégré récapitule les réponses biologiques causées par l'oxydant complexes des cellules normales de poumon aux molécules toxiques actuelles dans la fumée de cigarette aussi bien que des réponses inflammatoires COPD-spécifiques. « Nous avons identifié une signature COPD-spécifique en comparant des changements d'expression du gène des puces COPD-dérivées exposées ou non exposées pour fumer et en soustrayant les changements que nous voyons dans les puces faites à partir des puces saines de poumon. Ce type d'analyse pourrait mener à de futurs biomarkers, des cibles de drogue et des approches à l'avenir probablement plus personnalisées à COPD, » a dit le premier auteur Kambez H. Benam, Ph.D., un camarade de développement des technologies de Wyss Institute. L'équipe a également démontré qu'elles peuvent employer cette approche pour étudier des profils potentiels de toxicité des produits liés au tabac naissants comprenant des e-cigarettes.

Benam pouvait également analyser le comportement des cils de mucus-transport dépassant des petites cellules de voie aérienne dans le canal microfluidic fumée-exposé d'une mode automatisée de haut-sortie fonctionnant avec Janna Nawroth, le Ph.D., un camarade passé de développement des technologies de Wyss avec le co-auteur Kevin Kit Parker, le Ph.D., un membre de la faculté de noyau de Wyss et le professeur de famille de Tarr de la bio-ingénierie et de la physique appliquée à l'école de Harvard de l'ingénierie et des sciences appliquées (MERS). « Nous avons constaté que battre de cils devient plus hétérogène et atteint des fréquences inférieures dans les puces exposées à la fumée entière de cigarette, » avons dit Benam qui a récemment également reçu une récompense de Baxter Young Investigator pour son travail au Wyss Institute.

Ingber croit que « la puissance de la technologie est qu'elle nous permet d'analyser directement l'effet d'un stimulus, dans ce cas exposition de fumée, sur le poumon dans ce qui pourrait être considéré comme étude “préclinique » humaine in vitro. Il est difficile de faire ce dans une étude clinique humaine standard où on compare des patients à une histoire du tabagisme contre ceux qui ne fument pas parce que tous les patients ont différents histoires, milieux et modèles d'exposition au stimulus ».

L'étude a été également écrite par Mariko Hirano-Kobayashi, un chargé de recherches passé avec Ingber au Wyss Institute et l'hôpital d'enfants de Boston, les aides à la recherche Youngjae Choe de Wyss et les scientifiques de Thomas Ferrante, actuels et anciens de Wyss de cadres supérieurs Rachelle Prantil-Braun et Anthony Bahinski, et James C. Weaver, un scientifique de recherches de Wyss Institute.

Le projet a été financé par l'Advanced Research Projects Agency de la défense (DARPA), et le Wyss Institute pour l'ingénierie biologiquement inspirée à l'Université d'Harvard.