Dépistage génétique : Nouveaux ressources et défis

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Si vous ? re en recherchant un exemple de l'évolution rapide de la science, ne regardez pas autre que le champ de la génétique. La connaissance dans ce secteur éclate, et cela traduit en augmentation constante dans l'utilisation du dépistage génétique dans le diagnostic et la gestion de la maladie. Ici, les experts dans ce domaine discutent deux nouveautés importantes qui effectueront l'ophthalmologie ; fournissez un regard à certaines des ressources courantes disponibles aux médecins ; et conseil d'offre sur la façon dont tirer le meilleur de ces outils.

Les chercheurs à l'institut oculaire de génomique (lié à l'infirmerie d'oeil et d'oreille du Massachusetts et à la Faculté de Médecine de Harvard à Boston) ont développé CLIA-certifiée, de la deuxième génération, gène-ordonnançant le protocole conçu pour des patients présentant les maladies d'oeil héritées, y compris le glaucome, les dégénérations rétiniennes et l'atrophie optique. Les essais désigné sous le nom des panneaux génétiques de la maladie d'oeil, ou du GEDi. L'essai de GEDi-R recherche des mutations concernant des désordres rétiniens ; l'essai de GEDi-O vérifie les mutations concernant l'atrophie optique et le glaucome tôt de début.

Les résultats d'essai cliniques, rapportés dans une publication récente, 1 ont démontré que le GEDi examine ? la capacité de détecter une variante simple de nucléotide a une sensibilité et une spécificité de 97.9 pour cent et de 100 pour cent, respectivement. (L'étude écrit la note que ceci compare favorablement à la sensibilité de 88.3 pour cent réalisée par l'ordonnancement entier-exome utilisant un ensemble disponible dans le commerce de capture d'exome ; ils attribuent ceci pour améliorer l'assurance des gènes visés dans les essais de GEDi.) L'essai éventuel de 192 patients présentant des dégénérations rétiniennes héritées a constaté que l'essai rétinien de GEDi a eu un taux diagnostique de 51 pour cent.

Un autre développement récent est un essai avancé d'ADN concernant les cataractes congénitales, une condition qui peut être un symptôme des plus de 100 maladies différentes. L'exposition des mutations liant les cataractes congénitales à ces maladies était un long, coûteux et pas totalement fiable processus impliquant les essais génétiques multiples et nombreux les essais non-génétiques, guidés par des antécédents familiaux détaillés. Maintenant, les chercheurs à l'université de Manchester en Angleterre ont développé un essai utilisant une nouvelle technologie de ADN-ordonnancement appelée l'ordonnancement de la deuxième génération, ou NGS. Les nouveaux regards d'essai à 115 gènes connus pour être associé aux cataractes congénitales et peuvent trouver des mutations reliées à une de ces maladies dans quelques semaines. (Le nouvel essai a également découvert les mutations liées à la condition qui n'ont pas été précédemment connues.)

Une étude évaluant l'efficacité de l'essai, récemment éditée en ophthalmologie, 2 a fait participer 36 patients diagnostiqués de la cataracte congénitale bilatérale (nonsyndromic ou syndromic) et d'un groupe de commande. L'essai pouvait déterminer la cause génétique de la cataracte congénitale en 75 pour cent des sujets. En outre, 85 pour cent de patients présentant le cc nonsyndromic ont eu des mutations pathogènes probables.

? La cataracte congénitale est un état difficile à diagnostiquer génétiquement ; plus de 100 gènes ont été associés à elle ? note Rachel Gillespie, qui a conçu le nouvel essai et est auteur important de l'étude. ? D'une manière primordiale, les cataractes chez les enfants et les bébés peuvent présenter comme problème d'isolement ou comme première indication d'un état fondamental de système multiple. Cependant, les présentations cliniques dans les enfants en bas âge et les enfants en bas âge peuvent être très douces et ambiguës, ainsi la délinéation de la cause précise est presque impossible. [En même temps,] le diagnostic prompt de ces conditions est impératif de sorte que la surveillance préventive tôt de traitement et/ou de maladie puisse débuter aussitôt que possible.

? Les méthodes traditionnelles de dépistage génétique exigeraient le criblage des gènes cataracte-causants individuellement et consécutivement trouveraient la cause ? un processus qui peut prendre un moment très bon et est souvent non réussi ? elle continue. ? Notre essai examine 115 gènes de cataracte simultanément d'un petit échantillon simple de sang ou de salive, rendant le diagnostic beaucoup plus facile et plus efficace. Nous avons vu un taux très élevé de diagnostic : Notre essai peut trouver la cause probable en environ 75 pour cent de tous les patients examinée. Intéressant, pour un certain nombre d'enfants, nos résultats génétiques ont permis un diagnostic des conditions spécifiques, changeant leur gestion et traitement cliniques. En outre, l'identification de la cause génétique de la cataracte congénitale dans des familles permet la consultation pour le pronostic, le risque à d'autres membres de la famille et le conseil sur l'essai prénatal dans de futures grossesses.

? Par exemple, un famille que nous avons travaillé avec eu trois membres ? deux frères et leur cousin ? qui a présenté avec des cataractes d'enfance-début, des saisies et le comportement provocant avec les configurations autistes qui ont semblé empirer avec l'âge ? elle dit. ? Ils ont eu chaque de nombreux essais subis pour essayer et déterminer la cause, et en dépit des résultats additionnels de myelination retardé d'un balayage de MRI, un diagnostic précis n'a pas été fait. Le criblage génétique de NGS a identifié une mutation dans le gène CYP27A1 qui est connu pour causer le xanthomatosis cerebrotendinous, un désordre de lipide-stockage qui peut être mortel ; nous avons confirmé cette mutation comme pathogène par le profilage de lipide. CTX est très doux dans l'enfance (les présentations initiales sont cataracte et diarrhée), mais devient beaucoup plus sérieux avec l'âge. Le diagnostic tôt est crucial parce que le traitement préventif est disponible sous forme d'acide et de statins chenodeoxycholic, qui peuvent empêcher la progression de la maladie mais ne peut pas la renverser plus tard. Heureusement, nous pouvions diagnostiquer cette condition relativement tôt dans ce famille et sont-ils tous qui font bien sur le traitement. ?

Mme Gillespie les dit ? le VE travaillant dur sur cette nouvelle technologie. ? Nous ? re actuellement recherchant l'impact que cet essai a sur le soin des patients congénitaux de cataracte ? elle dit. ? L'essai a été disponible au R-U depuis décembre 2013, et il peut être demandé par les équipements médicaux enregistrés par l'intermédiaire de la référence internationale sur (plutôt que la recherche) une base diagnostique. L'information de référence peut être trouvée chez mangen.co.uk, avec des critères d'échantillon. Pour conduire l'essai que nous demandons 1 ml au minimum de sang en EDTA (acide éthylènediaminetétracétique), ou le µg 10 de l'ADN de haute qualité. ?

Un autre laboratoire effectuant le travail notable est John et le laboratoire sans but lucratif de dépistage génétique de Marcia Tailleur, affilié avec l'université de l'Iowa. Le laboratoire, dirigé par la pierre d'Edwin M., DM, PhD, et Val C. Sheffield, DM, PhD, est consacré à fournir le dépistage génétique sans but lucratif pour les maladies d'oeil rares. Les essais elles offrent incorporé la recherche faite par le jeu rouleau-tambour. La pierre et le Sheffield, ainsi les essais fournissent le plus médicalement les informations importantes tout en restant accessibles.

? Quand est-ce que j'ai commencé à travailler pour le Tailleur que le laboratoire là étaient probablement 20 gènes hérités de la maladie d'oeil connus ? dit le laboratoire ? s Jean Andorf. ? Maintenant il y a plus de 250. Ainsi le champ s'est développé rapidement, et notre essai s'est développé avec ce taux de découverte de gène. Nous avons été motivés pour offrir ces services parce qu'une fois qu'un gène a été trouvé pendant longtemps et étudié vous pouvez ? argent de concession de prise de t afin de genotyping plus de familles. Ainsi, tous ces dollars de recherches iraient découvrir un gène, et puis le wouldn de dépistage génétique ? t soit disponible pour les patients. Notre but était ? et est toujours ? pour offrir le dépistage génétique accessible à n'importe qui qui le veut. Ce que nous facturons un essai est vraiment juste le coût des techniciens de laboratoire et des réactifs.

? Nous sommes également un laboratoire de recherches ? elle continue. ? Au sujet d'un tiers de notre effort se concentre sur le dépistage génétique sans but lucratif ; et environ deux-tiers est sur la recherche. Nous ? nouveaux gènes constamment de recherche re, aussi bien que des manières de comprendre mieux les gènes qui sont connus. Par exemple, un de nos biologistes, Budd Tucker, PhD, la fabrication des pas est-elle énormes en employant les cellules de tige pluripotent pour traiter des personnes avec les maladies d'oeil héritées. ?

Un des projets en cours au laboratoire de Tailleur est mentionné As ? Projet 3.000 ? un effort d'identifier chaque personne aux Etats-Unis souffrant de Leber ? amaurosis congénital de s ? prévu pour être environ 3.000 en nombre. ? Ce programme nous a permis d'offrir le dépistage génétique à ces individus et a peuplé un certain nombre d'épreuves du traitement RPE65, tout en fournissant une population significative pour la future recherche clinique dans le pronostic à long terme ? dit Mme Andorf. ? En plus de trouver la plupart des patients de LCA sous l'âge de 20, nous ? le VE a également identifié une poignée des personnes plus âgées avec la maladie. Un certain didn ? t réalisent qu'elles ont eu cette maladie ; beaucoup étaient simplement les abat-jour soutenus pendant une ère où peu a été connu sur les maladies d'oeil héritées. Plusieurs de ces adultes sont cognitif normaux avec l'intelligence élevée et fonctionner très bien. Cela nous permet de donner l'espoir aux familles avec un enfant partageant cette cause génétique particulière. Vous pouvez dire ? J'ai un patient de 70 ans qui a juste affiné dans sa vie qui a le même type de mutation génétique que votre enfant. ? Ce genre d'information est énormement salutaire pour un famille, même si il doesn ? t leur apportent le traitement aujourd'hui. ?

? Votre patient peut ne pas avoir besoin de l'essai complet d'exome. ? Grâce à l'existence de l'exome ordonnançant, beaucoup de laboratoires te donnera simplement toutes les données qu'elles trouvent ? elle note. ? Cependant, il y a plusieurs maladies qui sont provoquées par un petit gène ou juste quelques gènes. Un exome entier coûte plusieurs mille dollars, tandis qu'un essai pour cette une mutation peut coûter à un couple cent dollars. Tandis que l'exome ordonnançant certainement a un endroit dans le dépistage génétique pour les maladies d'oeil héritées, il ? s pas un bon usage de n'importe qui ? ressources de s pour faire un exome complet ordonnançant pour une personne avec une maladie monogenic. ?

Mme Andorf dit beaucoup de résultats d'essai inutiles des médecins ne faisant pas confiance à leur propre diagnostic. ? Nous voulons vraiment que les médecins commandent le bon essai ? elle dit. ? Il ? s non bon pour nous si un docteur commande les essais multiples sur notre site Web pour un patient parce qu'il ? s essayant de trouver un diagnostic. Les médecins avaient vu pendant longtemps la plupart de ces patients ; ils doivent faire confiance à leur expertise clinique pour essayer d'assortir le patient ? résultats cliniques de s avec l'essai approprié. Notre but n'est pas de diagnostiquer le patient par l'essai ; notre but est de confirmer le diagnostic. En fait, nous ? fonctionnement re sur partager l'information clinique avec les médecins qui les aideront pour rétrécir vers le bas l'essai pour leurs patients. ?

Mme Andorf dit que pour cette raison, ils interviewent souvent les patients qui ont les maladies hétérogènes dans les rangées. ? Nous commençons par déterminer la mutation génétique le plus susceptible ? elle explique. ? Dans un pourcentage significatif des patients nous identifions la mutation avec un essai simple et peu coûteux utilisant ce protocole. L'autre avantage de cette approche ? pour quoi certains nous critiquent-elles ? est ce qu'un exome complet indique beaucoup d'information non pertinente qui peut opacifier un diagnostic. Nous examinons le gène le plus compatible à vos configurations cliniques.

? Il ? s bien plus important pour avoir un diagnostic cela ? s aussi précis comme possible en poursuivant l'exome ordonnançant ? elle ajoute. ? En moyenne, l'ordonnancement d'exome indiquera des mutations maladie-causantes très plausibles dans huit gènes hérités connus de la maladie d'oeil. Ainsi, les patients présentant des diagnostics imprécis auront souvent des résultats fallacieux dans les gènes compatibles au diagnostic imprécis. Nous ? cas vus par VE dans lesquels des familles et les médecins ont été trompés en raison de ce type de situation. Trop d'information génétique peut rendre les résultats plus durs pour interpréter. ?

? Assurez-vous que le patient consulte un conseiller génétique. ? Un bon nombre d'email de patients nous rapports qui ils ont obtenu d'un autre laboratoire ? une liste de mutations sans l'interprétation des résultats ? dit Mme Andorf. ? Ici, nous travaillons avec un spécialiste hérité en maladie d'oeil qui a traité la maladie d'oeil héritée pendant plus de 25 années. Quelque maladie vous ? traiter re, nous ? le VE a probablement examiné des milliers de d'autres avec la même maladie. Avoir la capacité de voir des corrélations cliniques aux résultats d'essai génétiques te donne un de plus haut niveau de la confiance en interprétation et réduit au minimum l'information qui peut être embrouillante.

? Pour cette raison, le médecin demandant un essai de nous doit noter qui fournit la consultation génétique au patient ? elle dit. ? Les patients veulent souvent que nous leur envoient le rapport directement. Nous disons ? Si votre docteur commande un examen fonctionnel rénal pour vous, le wouldn de laboratoire ? t t'envoient les résultats directement. Vous devez vraiment avoir un médecin et un conseiller génétique à pouvoir comprendre ces données. ? Nous essayons de finir par le médecin et la famille penser à cela avant l'essai. ?

? Le temps de rotation ne devrait pas être votre seulement considération. ? Nous sommes parfois critiqués pendant nos longs délais ? Mme Andorf de notes. ? Cela ? s vrai dans certains cas, mais nous groupent des patients ensemble afin de maintenir les coûts aussi bas comme possible. Et nous ? re pas simplement un laboratoire clinique. Quelques services offriront un exome complet ordonnançant dans un délai de quatre semaines, mais croyons-nous qu'il semble plus de raisonnable de commander un essai spécifique cela ? s en conformité avec votre propre diagnostic, même si cela prend plus longtemps pour recevoir les résultats. ?

Selon Deborah L. Eunpu, directeur à la compagnie, les essais génétiques le plus généralement demandés concernant la maladie d'oeil incluent des essais pour Leber ? amaurosis congénital de s ; atrophie optique ; pigmentosa de retinitis ; retinoblastoma ; dégénération maculaire relative à l'âge ; albinisme oculocutaneous ; cataractes congénitales ; glaucome congénital ; malformations de l'oeil (par exemple, aniridia, microphthalmia, anophthalmia) ; et objectif disloqué. Mme Eunpu dit qu'une fois qu'un chirurgien a trouvé un laboratoire qui offre les services par lesquels le chirurgien est intéressé, il peut entrer en contact avec le laboratoire directement.

? Est-ce que sur notre site Web, une fois qu'un essai est choisi, des informations sur le laboratoire peuvent être accédées par l'intermédiaire de l'information énumérée avec l'essai ? elle explique. ? Quelques laboratoires incluent des liens à leur page d'essai ou formes de demande qui peuvent être téléchargées. Nous demandons aux laboratoires pour fournir des délais, et ils sont souvent disponibles à la page de l'information d'essai. Quelques essais peuvent prendre moins qu'une semaine ? par exemple, quelques essais biochimiques, ou hybridation in situ de fluorescence [un essai qui permet la visualisation et la cartographie du matériel génétique dans un individu ? cellules de s] ? mais d'autres, tel que le plein exome ordonnançant, peuvent prendre à 16 semaines. La technologie détermine le temps où l'essai prend. ?

Mme Eunpu note que l'utilisation d'essai augmente, et les options pour l'essai continuent à augmenter. ? Par dernière année nous ? le VE a ajouté presque 10.000 nouveaux essais, beaucoup dus à de nouvelles technologies ? elle dit. ? Par exemple, la disponibilité de l'ordonnancement de la deuxième génération a ouvert la porte aux familles multigéniques d'essai à la fois. Ces essais peuvent être les plus utiles si un n'est pas sûr pour lequel de plusieurs conditions relatives à examiner. Est-ce que cependant, quand on suspecte un diagnostic spécifique, un gène simple peut être interrogé. ?

Mme Eunpu compte voir les essais bien plus nouveaux et l'utilisation accrue. ? La génétique continue à être une excitation, évoluant le champ dans lequel les avances en technologie et connaissance peuvent mener aux changements rapides ? elle dit. ? Est-ce que chacun a complètement l'ordonnancement ? Pas probablement. Mais car plus de traitements sont basés sur savoir la mutation génétique spécifique, les raisons de faire beaucoup d'essais seront irrésistibles. Avec des tests cliniques et des occasions pour la vision améliorée surgir par des traitements naissants, examinant est regardé beaucoup différemment. Maintenant l'essai peut mener aux traitements spécifiques. ?

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