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“Cible de Druggable” pour traiter Alzheimer découvert

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L'accumulation de bêtas plaques amyloïdes (d'Aβ) et les embrouillements d'une protéine, appelés le tau, dans le cerveau sont des cachets de la maladie d'Alzheimer (ANNONCE). Beaucoup d'effort s'est concentré sur l'ancien, avec beaucoup de tentatives a fait pour empêcher, ralentir ou même renverser la présence de Aβ-et pour améliorer ainsi le développement de l'ANNONCE.

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Jusqu'à présent, des résultats ont été mélangés.

Dans un nouveau document, édité dans la cellule souche de cellules, les chercheurs à l'Université de Californie San Diego School de la médecine, en collaboration avec des collègues à San Diego et aux Pays-Bas, concentrés sur la cible thérapeutique alternative : tau.

Utilisant la tige pluripotent induite les neurones cellule-dérivés (d'iPSC) des patients d'ANNONCE, les chercheurs signalent que des esters de cholestéryle (CE) — le produit de stockage pour le cholestérol excédentaire dans des cellules agissent en tant que régulateurs de tau. D'une manière primordiale, par le criblage de plus de 1 600 nourriture et drogues Administration-approuvées de drogue, ils ont constaté que les basses doses de l'efavirenz de la drogue anti-HIV ont abaissé le CE par l'activation de l'enzyme neuronale « CYP46A1, réduisant le tau dans les neurones d'Annonce-patient.

des iPSCs sont dérivés des cellules épithéliales qui ont été reprogrammées de nouveau dans un état pluripotent comme embryonnaire, puis ont induit pour se développer comme type spécifique de cellule, dans ce cas neurones.

« Nos résultats indiquent que l'acte de la CE sur le tau, qui signifie plus d'options et de nouvelles possibilités pour l'intervention thérapeutique, » a indiqué Lawrence S.B. Goldstein, Ph.D., auteur supérieur et professeur distingué dans le département de la médecine cellulaire et moléculaire et du directeur scientifique de Sanford Consortium pour la médecine régénératrice. La « identification de l'axe de CYP46A1-CE-tau signifie que nous avons une cible druggable, et une voie thérapeutique potentielle dans la première ANNONCE. »

La cause ou les causes de l'ANNONCE ne sont pas entièrement connues ou ne sont pas comprises, impliquant la génétique et des facteurs environnementaux. Il y a quelques preuves qu'une prédisposition à l'ANNONCE peut résulter du métabolisme changé de cholestérol, un constituant important de l'esprit humain. Bien que le cerveau représente seulement 2 pour cent de poids au corps entier chez l'homme, il contient 20 pour cent du cholestérol du corps. Il sert de composant important de structure cellulaire et de fonction.

Quand le métabolisme sain de cholestérol dans le cerveau est changé, il y a des conséquences, parmi eux l'accumulation de CEs, qui règlent le tau. L'accumulation et l'agrégation de Tau sont fortement associées au développement de l'ANNONCE. En cellules du cerveau en bonne santé, la protéine de tau aide les microtubules de forme qui servent de chaussées moléculaires requises pour transporter des éléments nutritifs. Dans des cerveaux d'ANNONCE, la protéine de tau forme les agrégats anormaux appelés les embrouillements neurofibrillary, entraînant les neurones fonctionner mal et mourir.

Les chercheurs ont également confirmé les rapports précédents que l'abaissement du CE empêche la formation de l'amyloïde. La protéine ou l'APPLI amyloïde de précurseur est produite aux hauts niveaux dans le cerveau, qui l'emploie dans un grand choix de fonctions neuronales. Les plaques d'Aβ contiennent un grand nombre d'extraits anormaux d'APPLI. Dans un cerveau sain, ces extraits sont décomposés et éliminés. Dans des cerveaux d'ANNONCE, ils s'accumulent dans les plaques insolubles qui sont pensées pour contribuer au défaut de fonctionnement et à la mort des neurones.

L'empêchement ou l'élimination de l'accumulation des plaques d'Aβ, en particulier aux parties du développement d'ANNONCE, a longtemps été le centre des efforts scientifiques massifs et de nombreux procès pharmaceutiques, mais ces efforts n'ont pas encore eu comme conséquence des thérapies efficaces et approuvées pour l'ANNONCE.

Actuellement, les seules thérapies approuvées pour l'ANNONCE contrôlent des symptômes comportementaux, mais ne ralentissent pas ou ne retardent pas la progression de la maladie. Il n'y a aucun traitement encore.

Dans la nouvelle recherche, Goldstein, avec Vanessa Langness, un étudiant de troisième cycle de Ph.D. dans le laboratoire de Goldstein, et Rik van der Kant, Ph.D., un scientifique supérieur à l'université de Vrije à Amsterdam et ancien boursier post-doctoral dans le laboratoire de Goldstein, a utilisé les neurones iPSC-dérivés des patients d'ANNONCE pour créer les modèles cellulaires des types familiaux et sporadiques de la maladie. Ils ont constaté que le CE sont d'amont d'Aβ et de tau, de ce fait fournir une cible qui pourrait empêcher l'habillage anormal des deux protéines simultanément.

En outre, ils ont découvert que le CE incite l'habillage du Tau même faute d'Aβ, indiquant que simplement l'élimination d'Aβ du but de cerveau-le de beaucoup d'efforts de développement de drogue d'ANNONCE ne serait pas suffisante pour arrêter la maladie.

Les travaux précédents à côté des investigateurs multiples d'ANNONCE ont suggéré que le cholestérol-abaissement des drogues, telles que des statins, puisse réduire l'incidence d'ANNONCE, bien que les mécanismes sous-jacents demeurent une question de discussion.

Les auteurs notent leurs données indique que des statins peuvent devoir être encore raffinés s'ils doivent être employés en tant que candidat de drogue d'ANNONCE parce que la réalisation thérapeutiquement des concentrations appropriées de quelques statins dans le cerveau peut mener aux effets de -cible. Ils ont dit que davantage de travail sur des statins et efavirenz seront cruciaux d'apprendre s'ils offrent des approches utiles au traitement d'ANNONCE.