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Utilisant CRISPR/Cas9 pour mettre les freins sur le vieillissement
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Le vieillissement est un principal facteur de risque pour un certain nombre de conditions débilitantes, y compris la maladie cardiaque, le cancer et la maladie d'Alzheimer, pour appeler quelques uns. Ceci rend le besoin de thérapies anti-vieillissement plus urgent. Maintenant, les chercheurs d'institut de Salk ont développé une nouvelle thérapie génique pour aider à ralentir le processus vieillissant.
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Les résultats, édités le 18 février 2018 dans la médecine de nature de journal, accentuent CRISPR/Cas9 une thérapie de génome-édition nouvelle qui peut supprimer le vieillissement accéléré observé chez les souris avec le syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, une affection génétique rare qui afflige également des humains. Ce traitement fournit l'analyse importante dans les voies moléculaires impliquées dans le vieillissement accéléré, aussi bien que comment réduire les protéines toxiques par l'intermédiaire de la thérapie génique.
Le « vieillissement est un processus complexe dans lequel les cellules commencent à perdre leur fonctionnalité, ainsi il est critique que nous trouvent des façons efficaces d'étudier les conducteurs moléculaires du vieillissement, » dit Juan Carlos Izpisua Belmonte, un professeur dans Gene Expression Laboratory de Salk et l'auteur supérieur du papier. « Progeria est un modèle vieillissant idéal parce qu'il nous permet de concevoir une intervention, de la raffiner et de l'examiner encore rapidement. »
Avec un début tôt et une progression rapide, le progeria est l'une des formes les plus graves d'un groupe de désordres dégénératifs provoqués par une mutation dans le gène de LMNA. Les souris et les humains avec le progeria montrent beaucoup de signes du vieillissement, y compris des dommages d'ADN, le dysfonctionnement cardiaque et la durée nettement raccourcie. Le gène de LMNA produit normalement deux protéines semblables à l'intérieur d'une cellule : le lamin A et le lamin C. Progeria décale la production du lamin A au progerin. Progerin est une forme raccourcie et toxique du lamin A qui s'accumule avec l'âge et est aggravé dans ceux avec le progeria.
« Notre but était de diminuer la toxicité de la mutation du gène de LMNA qui mène à l'accumulation du progerin à l'intérieur de la cellule, » dit la Co-première l'auteur Hsin-Kai Liao, un chercheur de personnel dans le laboratoire d'Izpisua Belmonte. « Nous raison pour laquelle le progeria pourrait être traité par la rupture de CRISPR/Cas9-targeted de chacun des deux le lamin A et le progerin. »
Les chercheurs ont utilisé le système CRISPR/Cas9 pour fournir la thérapie génique dans les cellules de la souris Cas9 de expression modèle de progeria. Un virus adeno-associé (AAV) a été injecté contenant deux le guide synthétique RNAs et un gène de journaliste. L'ARN de guide conduit la protéine Cas9 à un emplacement spécifique sur l'ADN où il peut faire une coupe pour rendre le lamin A et le progerin non fonctionnel, sans lamin de perturbation C. Le journaliste aide des chercheurs à dépister les tissus qui ont été atteints de l'AAV.
Pendant deux mois après la livraison de la thérapie, les souris étaient plus fortes et plus en activité, avec la santé cardio-vasculaire améliorée. Elles ont montré la dégénérescence diminuée d'un vaisseau sanguin de sang artériel important et d'un début retardé de la bradycardie (une fréquence cardiaque anormalement lente) — deux questions généralement observées dans le progeria et la vieillesse. De façon générale, les souris traitées de progeria ont eu les niveaux d'activité semblables aux souris normales, et leur durée accrue de approximativement 25 pour cent.
« Une fois que nous améliorons l'efficacité de nos virus pour infecter un large éventail de tissus, nous sommes sûrs que nous pourrons augmenter la durée plus loin, » dit Pradeep Reddy, un boursier post-doctoral dans le laboratoire d'Izpisua Belmonte et un auteur du papier.
Pris ensemble, les résultats suggèrent que l'optimisation du lamin A et du progerin utilisant un système CRISPR/Cas9 puisse spectaculairement améliorer la santé et la durée physiologiques des souris de progeria. Ces résultats fournissent une nouvelle compréhension significative de la façon dont les scientifiques peuvent par la suite pouvoir viser les conducteurs moléculaires du vieillissement chez l'homme.
Les futurs efforts se concentreront sur rendre la thérapie plus efficace et la raffineront pour l'usage humain. Actuellement, il n'y a aucun traitement pour le progeria, ainsi les symptômes sont contrôlés et des complications sont traitées pendant qu'elles surgissent.
« C'est la première fois qu'un gène éditant la thérapie a été appliqué pour traiter le syndrome de progeria, » dit Izpisua Belmonte, support de Roger Guillemin Chair. « Il aura besoin de quelques améliorations, mais il a bien moins effets négatifs comparés à d'autres options disponibles. C'est un avancement passionnant pour le traitement du progeria. »
D'autres auteurs ont inclus Ergin Beyret, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Yunpeng Fu et Galina Erikson de l'institut de Salk pour des études biologiques.