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SAL : La nouvelle technique empêche les gisements toxiques de protéine en cellules

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La grande majorité de personnes qui développent la sclérose latérale amyotrophique rare de la maladie neurologique ont une caractéristique en commun : habillage toxique de la protéine TDP-43 défectueuse dans les cellules nerveuses affectées.

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Les preuves post mortem suggèrent que 97 pour cent de personnes avec la sclérose latérale amyotrophique (SAL) aient ces gisements toxiques de protéine.

Il y a également des preuves que TDP-43 défectueux se produit dans 45 pour cent de démence frontotemporal, 60 pour cent de la maladie d'Alzheimer, et 80 pour cent de cas traumatiques chroniques d'encéphalopathie.

Maintenant, les scientifiques à l'université de Pittsburgh en Pennsylvanie ont développé une approche qui pourrait empêcher la formation des dépôts TDP-43 toxiques.

Ils ont recréé les conditions qui mèneraient à un habillage de TDP-43 ont suivi de la mort cellulaire en cellules nerveuses humaines cultivées.

En ce moment, ils ont noté que les dépôts ont seulement formé quand certaines molécules que la cible TDP-43 — à savoir, les associés contraignants de l'ARN de la protéine — étaient absents. Ajouter une molécule qui pourrait imiter l'action des associés contraignants d'ARN absent, cependant, a empêché les dépôts TDP-43 de former dans les cellules.

L'étude, qui comporte maintenant dans le neurone de journal, est unique parce que qu'il se concentre sur des protéines plutôt que des gènes.

« À la place, » explique l'étude supérieure l'auteur Christopher J. Donnelly, le Ph.D., qui est un assistant de la neurobiologie, « de viser le gène qui cause la maladie dans un sous-ensemble de patients, nous visent les protéines qui groupent en masse compacte dans presque tous. »

« Avant lequel n'est jamais fait, » il ajoute.

Le SAL se trouve sur “un spectre neurodegenerative”

SAL, un état progressif, cause la mort des cellules nerveuses, ou des neurones, qui commandent le mouvement volontaire. Les cellules nerveuses qui meurent pour inclure ceux qui permettent à des personnes de parler, marcher, et mâchent.

Selon le centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC), dû aux disques inachevés, il n'est pas clair combien de personnes aux Etats-Unis ont le SAL.

Cependant, où les rapports existent, ils proposent que « presque 16 000 personnes » aient eu le SAL aux États-Unis en 2014, et environ 5 000 personnes apprennent par an qu'elles ont la maladie.

Il n'y a actuellement aucun traitement pour le SAL, et il n'y a aucun traitement efficace qui ralentissent, arrêtent, ou renversent le progrès de la condition. Le SAL peut se développer à n'importe quel âge, mais il se développe le plus généralement dans les personnes a vieilli 55-75, et les hommes sont légèrement pour le développer que des femmes.

La plupart des personnes vivent 2-5 ans après des symptômes commencent, bien qu'il y ait des cas dans lesquels les gens survivent plus longtemps. Le physicien et le cosmologue renommés Stephen Hawking, par exemple, sont morts 55 ans après étude qu'il avait développé le SAL en 1963.

À leur arrière-plan d'étude, Dr. Donnelly et les collègues notent cela en raison du chevauchement ignificant d'a « [s] de clinique, génétique, et les caractéristiques neuropathological, » les scientifiques ont proposé que SAL et mensonge frontotemporal de démence à différents points sur le même « spectre neurodegenerative de la maladie. »

La nouvelle approche étudie des protéines

Ils ont décidé d'étudier des protéines au lieu des gènes parce que, comme Dr. Donnelly explique, « la grande majorité de patients présentant des désordres neurodegenerative n'ont pas des mutations spécifiques. » Le moment était venu pour une enquête sur TDP-43 parce que, grâce à la nouvelle technologie, il était possible pour observer les interactions de la protéine à l'intérieur des cellules. Ce n'était pas possible avant.

L'équipe a employé l'optogenetics, qui est une nouvelle technologie où les scientifiques peuvent utiliser les faisceaux lumineux pour pousser des molécules du coude à l'intérieur des cellules vers certaines interactions.

Ils ont créé des états comme un SAL de la maladie dans un plat et ont puis observé ce qui s'est produit quand elles ont poussé les protéines du coude TDP-43 vers l'un l'autre.

Les scientifiques observés comme cellules nerveuses humaines sont morts après que les protéines TDP-43 aient groupé en masse compacte ensemble à l'intérieur de elles.

L'enquête postérieure a indiqué que les protéines ont seulement formé les dépôts toxiques faute de leurs associés contraignants d'ARN.

Il semble que les associés contraignants d'ARN protègent les cellules nerveuses en attachant aux protéines TDP-43 et en les empêchant de grouper ensemble.

“Amorce-oligonucléotides” attachés aux protéines

Inspiré par ce qu'ils ont vu, les chercheurs ont développé une molécule d'oligonucléotide qui spécifiquement des cibles et des attachés à TDP-43 comme un associé d'obligatoire d'ARN.

L'approche a fonctionné : L'équipe a vu comment les protéines n'ont pas formé des dépôts en présence des oligonucléotides présentés, et que les cellules ont continué à vivre. Dr. Donnelly dit qu'ils ont surnommé les molécules « amorce-oligonucléotides. »

Lui et son équipe croient que les approches semblables utilisant la « maladie en molécules d'un plat » et de « amorce » pourraient fonctionner dans d'autres désordres neurodegenerative impliquant les protéines défectueuses.

Ceux-ci incluent la maladie d'Alzheimer, dans laquelle des embrouillements de l'accumulation de protéine de tau à l'intérieur des cellules, et dans la maladie de Parkinson, dans laquelle les cellules deviennent obstruées avec des dépôts de protéine d'a-synuclein.

Cependant, il reste beaucoup de travail à faire pour traduire les résultats prometteurs du laboratoire en traitement qui fonctionnera chez l'homme.

« Si vous pêchez, vous essayez d'employer l'amorce pour emprisonner les poissons. Dans notre cas, nous laissons l'amorce là pour que la protéine supplémentaire la garde du groupement ensemble. »

Christopher J. Donnelly, Ph.D.