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Les composés sont prometteurs dans le traitement du cancer avancé de la prostate

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Le traitement primaire du cancer de la prostate avancé ou agressif consiste à court-circuiter chimiquement ou chirurgicalement la production d'hormones mâles - les androgènes - qui sont les moteurs de la croissance des cellules cancéreuses.

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Après quelques années, cependant, le cancer devient invariablement résistant à ce traitement, ce qui lui permet de reprendre sa progression mortelle.

Aujourd'hui, dans des modèles murins et des lignées cellulaires du cancer de la prostate, des chercheurs de l'Université du Michigan ont démontré l'efficacité préliminaire d'un nouvel ensemble de composés qui offrent une avancée potentielle dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, un médicament qui semble éviter plusieurs des mécanismes habituels de résistance au traitement.

Leurs résultats ont été publiés dans la revue Clinical Cancer Research.

La nouvelle stratégie exploite la puissance d'un système de recyclage cellulaire naturel pour attaquer une famille de protéines connues sous le nom de protéines BET, perturbant ainsi deux voies de signalisation clés impliquées dans la croissance du cancer.

"Compte tenu des données précliniques solides de notre étude, nous croyons que les dégradateurs BET devraient être étudiés dans le cadre d'une approche thérapeutique combinée plus large pour traiter le cancer de la prostate résistant à la castration - y compris les inhibiteurs PARP, les médicaments à base de platine, les antagonistes des récepteurs androgènes et les immunothérapies ", a déclaré Steven Kregel, premier auteur d'étude, membre du U-M Rogel Cancer Center et directeur du Michigan Center for Translational Pathology, dans le cadre de l'étude.

La mise au point de meilleurs traitements pourrait avoir un impact significatif. Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes américains, derrière le cancer du poumon, selon l'American Cancer Society. Environ un homme sur neuf recevra un diagnostic de cancer de la prostate au cours de sa vie et un sur 41 en mourra.

Dégradants vs Inhibiteurs

Les scientifiques ont gardé ce groupe de bromodomaines et de protéines extraterminales (BET) dans leur viseur pendant plusieurs années. Et des recherches antérieures dans le laboratoire chinois ont démontré que les composés ciblant le BET agissent en bloquant l'action de ces protéines, bien que leur utilité ait été limitée par leurs effets secondaires, leur toxicité et leur résistance rapide.

Les nouveaux composés, cependant, attaquent les protéines BET d'une manière différente. Appliquant une technologie appelée chimères ciblant la protéolyse (PROTAC), les chercheurs ont conçu des dégradateurs BET pour marquer les protéines cibles en vue de leur recyclage par les propres systèmes de nettoyage de l'organisme.

Les composés utilisés dans l'étude ont été mis au point par Bing Zhou, ancien boursier postdoctoral dans le laboratoire de Shaomeng Wang, professeur à la Warner-Lambert/Parke-Davis et professeur de médecine interne et de pharmacologie à la U-M Medical School.

"Les inhibiteurs qui ciblent les protéines BET sont tous des inhibiteurs compétitifs, et il faut avoir des concentrations élevées pour surclasser leur ligand naturel ", a dit Kregel. "Et vous devez les administrer sur une longue période de temps, parce que dès que vous arrêtez, les protéines vont juste revenir à se lier comme elles le feraient normalement, activant la transcription oncogène des gènes."

Les dégradateurs BET, d'autre part, peuvent éliminer les protéines BET des cellules cancéreuses et perturber la signalisation du récepteur des androgènes, ainsi qu'un gène responsable du cancer connu sous le nom de MYC, et à des concentrations beaucoup plus faibles que les inhibiteurs, selon les chercheurs.

"L'idée était de développer et d'utiliser ce nouveau type de molécule, ces dégraisseurs de protéines, qui peuvent se débarrasser de la protéine plus rapidement que la cellule ne peut la fabriquer ", explique M. Wang.

La collaboration U-M n'est pas la première à expérimenter avec les dégradateurs BET, mais elle est la première à examiner le potentiel thérapeutique et le mécanisme en profondeur des dégradateurs BET pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration.

Résultats prometteurs chez la souris et les cellules

Les dégradateurs BET conçus en U-M ont considérablement freiné la croissance du cancer dans les lignées cellulaires du cancer de la prostate et dans les modèles murins qui utilisaient des tumeurs dérivées de patients, connues sous le nom de xénogreffes.

En effet, le laboratoire de Wang a effectué des travaux d'optimisation considérables sur ses dégradateurs BET afin d'essayer d'identifier un candidat pour passer au développement clinique, explique Wang.

Les travaux ont également permis d'identifier des biomarqueurs du métabolisme lipidique qui seraient utiles pour surveiller la réponse des patients au médicament et pour indiquer dans quelle mesure il traite efficacement les tumeurs, soulignent les chercheurs.

"C'est précisément le type de projet qui convient parfaitement à la découverte de médicaments à U-M - il combine des installations à la fine pointe de la technologie, une expertise approfondie dans le domaine des maladies et une force dans la découverte et l'optimisation de composés ", a déclaré Vincent Groppi, directeur de Michigan Drug Discovery, une collaboration universitaire pour trouver, financer et guider des projets de découverte de médicaments.