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Comprendre la résistance aux thérapies anticancéreuses

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La résistance aux thérapies anticancéreuses existantes a été l'un des principaux thèmes de la semaine Onco de Toulouse, du 1er au 5 février, dans le sud de la France. Nous nous sommes entretenus avec Vera Pancaldi, lauréate de la chaire de bio-informatique en oncologie du CRCT. Selon elle, les immunothérapies

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Magazine MedicalExpo : Pouvez-vous décrire votre travail ?

Vera Pancaldi : Je suis arrivée à Toulouse en septembre 2018 et l'idée était de créer un groupe de biologie computationnelle au CRCT. Il y avait beaucoup de personnes ayant une expertise en oncologie ou en biologie, mais pas beaucoup de personnes ayant une expertise dans les méthodes modernes de traitement des données importantes et dans la manière d'intégrer différents types de données pour la médecine et la biologie. J'ai donc reçu cette chaire industrielle qui est généreusement financée par la Fondation Toulouse Cancer Santé, Pierre Fabre et l'Inserm pour cinq ans.

J'étudie l'immuno-oncologie qui tente de comprendre comment utiliser les cellules du système immunitaire pour vaincre les cellules cancéreuses, plutôt que d'essayer simplement de les tuer avec la chimiothérapie. La chimiothérapie peut également détruire de nombreuses bonnes cellules, entraînant des effets secondaires qui peuvent parfois être néfastes pour les patients. Souvent, il y a déjà des cellules immunitaires à l'intérieur d'une tumeur, il suffit de les réveiller pour qu'elles soient capables de tuer les cellules cancéreuses. L'immunothérapie est une révolution en oncologie, mais jusqu'à présent, nous n'avons pas eu une vision mécanique claire de ce qui se passe à l'intérieur de la tumeur.

À l'intérieur de la tumeur, vous avez de nombreux types de cellules différents, mais il est difficile de comprendre quelles interactions entre elles conduisent réellement à la croissance de la tumeur ou, dans le cas des thérapies qui fonctionnent, à la réduction ou à la disparition de la tumeur. Quand je suis venu à Toulouse, mon objectif était d'apporter une perspective de biologie computationnelle à toutes ces questions. L'immunothérapie peut être très efficace chez environ 20 à 30 % des patients, mais malheureusement, chez de nombreux autres patients, elle fonctionne au début, puis une résistance se développe et le traitement finit par ne pas être curatif.

"L'immunothérapie peut être très efficace chez environ 20 à 30% des patients mais malheureusement chez beaucoup d'autres patients, elle fonctionne au début mais ensuite une résistance se développe et elle finit par être un traitement qui n'est pas curatif"

Magazine MedicalExpo : Pourquoi travaillez-vous spécifiquement sur le cancer du pancréas ?

Vera Pancaldi : Le cancer du pancréas est l'un des pires cancers car peu de progrès ont été réalisés et le taux de survie relative à cinq ans est toujours inférieur à 10 %. D'autres cancers, comme le cancer du sein, sont très courants et peuvent être très bien guéris. Bien qu'il ne soit pas une maladie courante, le cancer du pancréas est l'une des premières causes de décès par cancer, tout comme le cancer du poumon, qui est beaucoup plus courant. Les patients sont diagnostiqués trop tard et, à moins que la tumeur ne soit suffisamment petite pour être enlevée, peu de thérapies fonctionnent.

L'immunothérapie n'a pas du tout fonctionné pour ce type de cancer. La plupart des immunothérapies développées actuellement sont basées sur la réactivation des cellules T qui dorment dans la tumeur. Mais le problème est que parfois il n'y a pas de cellules immunitaires à l'intérieur de la tumeur que l'on peut essayer de réactiver pour tuer le cancer. Une partie de mon travail consiste donc à essayer de comprendre pourquoi il y a des cas où vous avez une armée de ces cellules T et d'autres cas où il semble que d'autres cellules immunitaires sont présentes et empêchent les cellules T d'entrer dans ce cancer.

Je travaille sur un modèle mathématique pour comprendre les interactions entre les différents types de cellules dans la tumeur. Si nous disposons d'une simulation étendue de ce modèle, nous pourrions voir quel type de thérapie pourrait être combiné à l'immunothérapie pour qu'elle soit réellement efficace contre le cancer du pancréas. Nous utilisons un modèle simple où chaque cellule est comme une personne ayant un comportement spécifique. Nous étudions donc les cellules, nous regardons ce qu'elles font et nous reproduisons ensuite ces comportements dans notre simulation. L'idée est de partir des règles que suit chaque cellule, que nous pouvons identifier à partir d'expériences, et d'étudier ensuite les comportements émergents de la masse des cellules ensemble.

"La plupart des immunothérapies développées actuellement sont basées sur la réactivation des cellules T qui dorment dans la tumeur. Mais le problème est que parfois il n'y a pas de cellules immunitaires à l'intérieur de la tumeur que l'on peut essayer de réactiver pour tuer le cancer"

Magazine MedicalExpo : D'où vient la résistance aux thérapies ?

Vera Pancaldi : La résistance est un problème intéressant et complexe car il existe de multiples sources et différents types de résistance. Nous pensons qu'il est très probable que la cellule développe une résistance lorsqu'il n'y a qu'une seule attaque. Les cellules cancéreuses trouvent simplement un moyen d'y échapper en modifiant leur comportement ou même en changeant leurs caractéristiques. Parallèlement à la chimiothérapie, de nombreux cancers sont aujourd'hui traités par des "thérapies ciblées" qui touchent un point faible spécifique de la cellule cancéreuse. Très souvent, ces thérapies génèrent une résistance au fur et à mesure que les points faibles du cancer changent. Si nous étions capables de fournir plusieurs attaques en même temps, cela fonctionnerait mieux. Le pouvoir de la thérapie combinatoire est d'utiliser deux médicaments pour attaquer la tumeur afin qu'il lui soit plus difficile de s'en échapper.

Si nous étions capables de comprendre l'origine de la lutte entre les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses, et si nous pouvions arrêter cette lutte, alors le cancer aurait moins de chances de développer une résistance. Le fait qu'il y ait une compétition entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires est ce qui fait que les cellules cancéreuses évoluent si rapidement, grâce à une forte pression de sélection. C'est un processus similaire à l'évolution darwinienne, si une population est dans une situation difficile et qu'il y a une très forte pression pour survivre, les individus vont être beaucoup plus motivés pour se diversifier.

"Le fait qu'il y ait une compétition entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires est ce qui fait que les cellules cancéreuses évoluent si rapidement, grâce à une forte pression de sélection. C'est un processus similaire à l'évolution darwinienne, si une population est dans une situation difficile et qu'il y a une très forte pression pour survivre, les individus vont être beaucoup plus motivés pour se diversifier"

Personne ne connaît la bonne façon d'assurer la sécurité, alors chacun essaie sa propre voie. Dans le cas du cancer, cela implique des changements dans les phénotypes des cellules (leur comportement) mais aussi dans les gènes (les instructions qui déterminent les caractéristiques de la cellule). Il en résulte que les cellules cancéreuses se battront plus durement. Si nous parvenions à convaincre les cellules cancéreuses qu'il ne sert à rien de se battre, il est à espérer que les cellules cancéreuses cesseraient de chercher des moyens de s'échapper, qu'aucune résistance ne se développerait et qu'un seul type d'attaque pourrait suffire à arrêter la croissance de la tumeur.

Magazine MedicalExpo : L'immunothérapie remplacera-t-elle un jour la chimiothérapie ?

Vera Pancaldi : Elle remplace déjà la chimiothérapie dans de nombreux endroits différents, elle offre surtout de l'espoir aux personnes pour lesquelles la chimiothérapie ne fonctionne pas. Les personnes atteintes d'un mélanome avancé n'avaient pas le choix, elles étaient considérées comme incurables ; aujourd'hui, elles suivent une immunothérapie et certaines d'entre elles peuvent vivre beaucoup plus longtemps. En ce qui concerne le mélanome, les résultats de l'immunothérapie sont absolument incroyables. En ce qui concerne le cancer du poumon, qui est également une maladie très mortelle, il fonctionne assez bien - mais pas sur tous les patients.

Ainsi, pour de nombreux cancers, l'immunothérapie pourrait devenir la norme de soins à un moment donné, mais nous devons comprendre pourquoi elle ne fonctionne que sur 20 à 30 % des patients. Avec nos modèles mathématiques, nous essayons de comprendre pour quelles personnes elle pourrait fonctionner et pour quelles personnes elle ne pourrait pas fonctionner, afin de ne traiter que les patients qui en bénéficieront.

"Pour de nombreux cancers, l'immunothérapie pourrait devenir la norme de soins à un moment donné, mais nous devons comprendre pourquoi elle ne fonctionne que sur 20 à 30% des patients"

Magazine MedicalExpo : L'immunothérapie a-t-elle des effets secondaires ?

Vera Pancaldi : Contrairement à la chimiothérapie, l'immunothérapie n'a pas beaucoup d'effets secondaires, mais il y en a. Le renforcement du système immunitaire peut augmenter le risque de maladies auto-immunes qui sont des conditions permanentes pouvant être très débilitantes. Il existe également quelques rares cas d'effets secondaires graves, mais nous n'en connaissons pas encore tous les détails. L'un des problèmes de ces thérapies est qu'elles sont très coûteuses et il est fondamental de savoir quels patients y répondent en comprenant mieux les interactions entre les cellules cancéreuses et les cellules environnantes.

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