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La technique pourrait aider à identifier les patients qui subiraient des dommages chemo causés par de coeur

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Le Doxorubicin est une drogue de chimiothérapie employée pour traiter beaucoup de cancers, mais il endommage sérieux coeur dans quelques patients. Les cellules de muscle cardiaque ont fait à partir des cellules épithéliales des patients de cancer du sein peuvent être employées pour étudier ce phénomène.

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Les cancéreux qui reçoivent un type particulier de chimiothérapie ont appelé la course de doxorubicin un risque de soutenir grave, dommages durables de coeur. Mais il n'est pas possible de prévoir qui est susceptible d'éprouver cet effet secondaire sérieux. Il est également inconnu exactement comment le muscle cardiaque de dommages de drogue.

Maintenant, les chercheurs chez Stanford University School de médecine ont prouvé que les cellules de muscle cardiaque ont fait à partir des cellules épithéliales des patients de cancer du sein qui ont souffert des effets secondaires cardiaques après réception du doxorubicin pour répondre plus défavorablement à la drogue que des cellules faites à partir des patients qui n'ont pas fait.

Ces cellules fournissent à des chercheurs une plate-forme douloureusement nécessaire pour étudier les effets de l'exposition de doxorubicin sur les cellules de muscle cardiaque humaines, et peuvent les permettre à un jour prévoient que les patients devraient éviter la drogue. Jusqu'ici, les chercheurs ont compté principalement sur les modèles animaux pour étudier le phénomène parce qu'il est difficile obtenir tissu de muscle cardiaque à partir des patients vivants.

« Dans le passé, nous avons essayé de modeler cette toxicité de doxorubicin chez les souris en les exposant à la drogue et alors enlevant le coeur pour l'étude, » a dit Joseph Wu, la DM, le doctorat, le directeur de Stanford Cardiovascular Institute et un professeur de médecine et de radiologie cardio-vasculaires. « Maintenant nous pouvons continuer nos études en cellules humaines avec les cellules de muscle cardiaque IPS-dérivées de vrais patients. Un jour nous pouvons même pouvoir prévoir qui est susceptible d'avoir des ennuis. »

Wu, qui est également Simon H. Stertzer, DM, professeur, est l'auteur supérieur de la recherche, qui a été éditée le 18 avril en ligne dans la médecine de nature. Paul Burridge, le doctorat, un ancien instructeur de médecine cardio-vasculaire chez Stanford, est l'auteur important de l'étude. Burridge est maintenant un assistant de la pharmacologie chez Université de Northwestern.

La recherche se fonde sur les cellules souche pluripotent incitées, ou les cellules d'IPS, dérivées des propres cellules épithéliales des patients pour faire des cellules de muscle cardiaque. Les cellules d'IPS sont des cellules souche qui peuvent être cajolées pour se développer en presque n'importe quel tissu dans le corps. La technique donne à des chercheurs l'accès à un grand choix de types de cellule humaine, tels que le cerveau et les cellules de muscle cardiaque, il est en général difficile obtenir que pour l'étude.

Effet secondaire toxique

Environ 8 pour cent de cancéreux soignés avec le doxorubicin éprouveront les dommages de coeur, qui peuvent être assez graves pour exiger une transplantation cardiaque. La fonction de coeur de échouer est due à la mort des cellules dans le tissu du muscle de l'organe. Ce dilemme place des patients dans un inextricable médical, après avoir été traité du cancer mais de la maladie cardiaque postérieure de douleur en raison de la chimiothérapie. La prévision avancée dont les patients sont susceptibles des dommages du coeur du doxorubicin bénéficierait considérablement des cancéreux.

Nous avons constaté que les cellules des patients qui avaient éprouvé la toxicité de doxorubicin ont répondu plus négativement à la présence de la drogue.

Pour l'étude, les chercheurs ont rassemblé des cellules épithéliales de 12 femmes, huit de qui avait été traité chez Stanford pour le cancer du sein. Quatre des huit avaient éprouvé des dommages de coeur en réponse à la drogue alors que les autres quatre ne faisaient pas. L'autre groupe de quatre femmes servies de sujets témoins en bonne santé. Les chercheurs avaient l'habitude cellules épithéliales des participants d'étude propres pour créer les cellules d'IPS, qui ils se sont alors développés dans le laboratoire dans des cellules de muscle cardiaque.

« Nous avons constaté que les cellules des patients qui avaient éprouvé la toxicité de doxorubicin ont répondu plus négativement à la présence de la drogue, » avons dit Burridge. « Ils ont battu plus irrégulièrement en réponse aux plus grands niveaux du doxorubicin, et nous avons vu une augmentation significative dans la mort cellulaire après 72 heures d'exposition à la drogue quand nous avons comparé ces cellules aux cellules des contrôles ou des patients en bonne santé qui n'ont pas eu des dommages de coeur. »

Quelques chercheurs ont proposé que la sensibilité particulière des cellules de muscle cardiaque à la drogue pourrait être parce qu'ils ont plus de mitochondries que d'autres cellules dans le corps. Les mitochondries servent d'usines de l'énergie des cellules, et sans interruption les cellules de muscle cardiaque de battement ont besoin de beaucoup d'énergie durant toute leurs vies. Mais elles produisent également un peu de molécules préjudiciables ont appelé des espèces réactives de l'oxygène comme sous-produit de ce processus de énergie-fabrication, et ces molécules peuvent nuire aux membranes cellulaires et à l'ADN.

Mystère mitochondrique

Les chercheurs ont constaté qu'à cellules doxorubicin sensibles ont éprouvé des niveaux plus élevés des dommages d'ADN et des espèces réactives de l'oxygène en présence du doxorubicin. Ces cellules étaient également plus probables que des cellules des contrôles sains ou des patients qui n'ont pas subi des dommages de coeur pour lancer un programme de suicide cellulaire, qui peut être déclenché par des dommages à la membrane mitochondrique. Mais les chercheurs ont fait une autre découverte indiquante.

« Nous avions supposé, basé sur notre hypothèse, qu'à cellules doxorubicin sensibles éprouveraient une perte plus grave de capacité mitochondrique, » avons dit Burridge. « Et c'était vrai. Mais nous avons également observé que les cellules faites à partir des patients qui avaient éprouvé des dommages ont semblé avoir la fonction mitochondrique de ligne de base légèrement différente même avant que la drogue a été appliquée. »

Nous ne voulons pas guérir l'un de ces patients de leurs cancers pour les laisser seulement avec un autre problème potentiellement mortel.

Il est que les cellules de muscle cardiaque de ces patients sont fondamentalement différentes que d'autres, peut-être dû possible à la variation génétique, selon les chercheurs. Cette différence génétique a pu faire répondre leurs cellules de muscle cardiaque négativement au doxorubicin.

La prochaine étape est d'apprendre plus au sujet de ce qui cause la sensibilité, que les chercheurs de Stanford espèrent faire en combinant leurs études des cellules IPS-dérivées avec des études de la taille du génome existantes d'association essayant d'indiquer exactement les mutations d'ADN qui pourraient causer la fonction compromise de coeur.

Le « Doxorubicin et d'autres drogues semblables sont employés pour traiter beaucoup de types de cancers, y compris des lymphomes et des leucémies, » a dit Melinda Telli, DM, assistant de l'oncologie chez Stanford. Telli est un co-auteur de l'étude et a aidé des patients de cancer du sein de recrue pour lui. « Mais nous ne voulons pas guérir l'un de ces patients de leurs cancers pour les laisser seulement avec un autre problème potentiellement mortel. »

Le travail est un exemple du foyer de Stanford Medicine sur la santé de précision, le but dont est anticiper et empêcher la maladie dans le sain et avec précision diagnostiquer et traiter la maladie dans la défectuosité.

D'autres co-auteurs de Stanford sont les chercheurs post-doctoraux Yong Li, doctorat, Haodi Wu, doctorat, ont chanté-Ging l'ONG, le doctorat, l'Alexandra Holmstrom, doctorat, et l'Alex Chang, doctorat ; instructeurs Elena Matsa, doctorat, Antje Ebert, doctorat, et Michael Coronado, doctorat ; étudiant de troisième cycle Arun Sharma ; assistant de médecine cardio-vasculaire Joshua Knowles, DM, doctorat ; professeur agrégé de médecine Ronald Witteles, DM ; professeur de la microbiologie et de l'immunologie Helen Blau, doctorat ; professeur de la cardiologie pédiatrique Daniel Bernstein, DM ; et professeur de la bio-ingénierie, de la génétique et de médecine Russ Altman, DM, doctorat.

La recherche a été financée par les instituts de la santé nationaux (concessions K99/R00HL121177, R21HL123655, R01LM05652, R01GM102365, R24GM61374, R01HL123968, R01HL126527, R01HL128170 et R01HL130020), l'institut de la Californie de la médecine régénératrice, l'association américaine de coeur, une recherche de translation Grant Young Investigator Award de Dixon, l'association de dystrophie musculaire et les fonds de Burroughs Wellcome.

Stanford Department de médecine et Stanford Cardiovascular Institute ont également soutenu le travail.