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Objet de valeur de persistance quand utilisant le dépistage génétique comme outil de diagnostic

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Quand Shayla Haddock était née en 1997, ses parents ont immédiatement réalisé que quelque chose était erronée. Le sixième de sept enfants, Shayla a eu les caractéristiques faciales peu communes. Elle a eu des pieds de club et des membres court-que-normaux. Elle était plus petite que la plupart des nouveaux-nés. Les examens de l'audition ont montré qu'elle était sourde.

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En tant que ses parents, Cheryl et Levko Siloti, recherché des réponses au sujet de son état, ils se sont inquiétés : A eu un certain événement évitable pendant la grossesse de Cheryl cause les symptômes de Shayla ? A pu identifiant son diagnostic améliorer ses options de traitement ? Si les enfants de mêmes parents de Shayla voulaient devenir des parents un jour, leurs enfants seraient-ils en danger pour la même maladie ?

« C'était un peu des montagnes russes émotives, » Cheryl Siloti dit. Au cours des années, les médecins ont proposé beaucoup de diagnostics pour Shayla, mais les examens médicaux ont à plusieurs reprises réfuté leurs théories. « Nous obtiendrions ces possibilités et puis les entendons “non, cela n'est pas la réponse. “ »

Le Stockton, la recherche de la famille de la Californie pour des réponses illustre les défis de diagnostiquer les maladies génétiques rares, et illustre comment et pourquoi les scientifiques chez Stanford University School de médecine conçoivent de nouvelles approches pour aider.

Autant que Shayla les parents ont désiré ardemment pour un diagnostic, ils presque n'ont pas obtenu un. Le 10 août 2012 -- seulement pendant deux semaines après que les médecins de Shayla à l'hôpital Stanford de Lucile Packard Children ont conclu qu'ils ne pourraient pas assortir ses modèles et symptômes génétiques à une maladie -- on a édité un rapport scientifique au sujet d'un lien nouvellement découvert entre une anomalie génétique et une maladie rare qui leur auraient permises de la diagnostiquer. Mais alors, des résultats de dépistage génétique n'ont pas été par habitude réanalysés pour prendre en considération de nouvelles connaissances. La famille et les médecins sont restés inconscients que la réponse était là.

L'année dernière, en tant qu'élément d'une étude scientifique, les parents de Shayla ont accepté de faire réanalyser son génome. Cette fois, informaticiens de Stanford a utilisé de nouveaux outils informatiques qu'ils s'étaient développés pour comparer les ordres du gène de Shayla à la littérature scientifique. Ils ont trouvé le rapport 2012 scientifique et ont prévu que Shayla a eu une maladie génétique rare appelée le syndrome de Wiedemann-Steiner, que ses médecins ont confirmé.

« Avec chaque mois de dépassement, plus de la diversité génétique du monde est représenté dans les bases de données scientifiques, et chaque fois que plus d'information est là, il est plus facile d'interpréter la prochaine chose que vous voyez, » dit Jon Bernstein, la DM, le généticien clinique de Shayla aux enfants de Packard et un auteur du nouveau rapport, qui a été édité le 21 juillet en ligne dans la génétique dans la médecine. Dix pour cent des patients dans l'étude -- quatre personnes, y compris Shayla, sur 40 qui n'a pas reçu des diagnostics après leur première analyse génétique -- ont été diagnostiqués avec les diverses maladies rares basées sur des découvertes récentes, quoique les premières analyses aient été conduites une moyenne seulement 20 mois plus tôt.

Ces « coups manqués proches » accentuent un défi important dans le royaume de la santé de précision : Bien que la vitesse, le coût et l'effort impliqués en obtenant les ordres génétiques des personnes ait chuté nettement ces dernières années, il a besoin de toujours environ 20 à 40 heures de travail par les experts qualifiés pour assortir les mutations rares d'un patient à l'information dans la littérature scientifique qui pourrait indiquer un diagnostic. Parmi des patients suspectés de avoir une maladie génétique rare, 75 pour cent ne sont pas diagnostiqués la première fois qu'ils ont leur ADN ont analysé. Mais la base de connaissances se développe rapidement. Tous les ans, les chercheurs découvrent la cause d'environ 250 maladies génétiques et trouvent également 9 200 liens entre les variantes spécifiques de gène et les maladies connues.

« Notre étude démontre que l'analyse des résultats du gène-essai des patients est utile parce qu'il y a un taux régulier de découverte, » dit Bernstein, qui est également un professeur agrégé de la pédiatrie à l'École de Médecine.

« Mais il n'y a aucune manière que nous aurons assez de main d'oeuvre à continuer à faire tout l'analyse manuellement, comme cliniciens et scientifiques ont fait dans le passé, » dit Gill Bejerano, le doctorat, l'auteur supérieur de l'étude et le professeur agrégé de la biologie développementale, de l'informatique et de la pédiatrie.

Bejerano a mené les informaticiens qui ont conçu l'approche automatisée utilisée dans la nouvelle recherche. Plusieurs million d'Américains peuvent avoir une certaine forme de maladie génétique rare, il ont noté -- un trop grand nombre à diagnostiquer à la main. « Plutôt que continuant à investir des douzaines d'heures dans l'analyse de chaque patient, notre équipe a pensé qu'elle a semblé plus de raisonnable de passer cette fois construisant les outils de l'informatique qui peuvent effectuer une grande partie du travail pour nous, » il dit.

Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont examiné si les comparaisons automatisées entre les génomes des patients undiagnosed et les bases de données existantes de gène pourraient accélérer le diagnostic. L'approche a fonctionné.

« Le génome est finalement un langage de programmation, » Bejerano dit. « Nous vraiment voudrions employer l'apprentissage automatique et d'autres approches pour établir les systèmes informatiques qui quittent le moins possible le travail pour l'expert humain. Un ordinateur va être plus faible qu'un humain à faire ceci, mais nous pensons que nous pouvons prendre le processus 80 à 90 pour cent de la manière par ordinateur et fournir l'épargne énorme d'un temps pour l'humain dans la boucle. »

Une autre conclusion principale de la nouvelle recherche, selon Bernstein et Bejerano, est que comparer les ordres du gène des patients à ceux de leurs parents expédie considérablement le processus diagnostique. De telles comparaisons aident le tour vers le haut des nouvelles mutations maladie-causantes qui se sont produites dans les patients mais ne sont pas présentes dans leurs parents. « Ces choses tiennent plus facilement si vous avez les données des parents dans l'avant vous, » Bernstein dit.

Dans le cas de Shayla, son diagnostic a apporté à sa famille les réponses qu'elles longtemps cherchant. Elle ne partage pas sa mutation maladie-causante avec ses parents ; au lieu de cela, elle s'est produite spontanément dans elle. Elle n'était pas évitable, ni y a il n'importe quelle attente qu'il affecterait les enfants de ses enfants de mêmes parents. « Il soulage vraiment beaucoup d'inquiétude pour connaître cela, » Siloti dit.

Le diagnostic également a aidé le Silotis à trouver d'autres familles dont les enfants ont le même diagnostic. Ils partagent des histoires sur un groupe et un sentir de Facebook qu'ils ont trouvé un nouveau sens d'appui et de communauté. « Nous avons toujours cru que la connaissance est puissance, » Siloti dit. « Elle est merveilleuse pour avoir quelques réponses, particulièrement après une si longue recherche. »