Les chercheurs prennent la mesure vers la thérapie génique pour l'anémie falciforme

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Une équipe de chercheurs chez Stanford University School de médecine a utilisé un outil de gène-édition connu sous le nom de CRISPR pour réparer le gène qui cause l'anémie falciforme en cellules souche humaines, qui est une étape principale vers développer une thérapie génique pour le désordre.

L'équipe a continué pour démontrer que les cellules réparées pourraient faire une molécule de fonctionnement d'hémoglobine, qui porte l'oxygène en globules rouges normales, et alors a avec succès transplanté les cellules souche dans des souris. Les chercheurs disent que l'étude représente une validation de principe pour la réparation des maladies génétiques sang-soutenues, telles que l'anémie falciforme et la thalassémie.

L'anémie falciforme affecte 70 000 à 100 000 Américains et millions globalement, infligeant la douleur et les coûts élevés de soins de santé. Les enfants nés dans les pays à revenus élevés survivent typiquement avec la maladie chronique, alors que ceux soutenus dans les pays à faibles revenus meurent typiquement avant l'âge de 5. Les résultats de la maladie d'une mutation simple dans le gène qui codes pour une des chaînes de protéine qui composent la molécule d'hémoglobine. L'hémoglobine est le constituant principal des globules rouges et permet aux cellules de prendre l'oxygène des poumons et de le laisser tomber dans les tissus dans tout le corps, du cerveau aux muscles.

La mutation de faucille fait faire les globules rouges une version changée de l'hémoglobine qui force la cellule rouge dans une forme de faucille quand les niveaux de l'oxygène chutent. Le drépanocyte est rigide et collant. Il peut obstruer des vaisseaux sanguins, endommageant la douleur et d'organe. En outre, le drépanocyte meurt plus rapidement des globules rouges que normalement, menant souvent à l'anémie, qui peut également endommager des organes.

La thérapie génique, généralement, a été le Saint Graal de thérapeutique basée sur gène depuis les années 1980, avec juste un arrosage de différents succès au cours des années. De plus en plus, bien que, de meilleures techniques suscitent des espoirs pour les thérapies pratiques qui peuvent de manière permanente guérir des maladies génétiques comme le drépanocyte.

« Ce que nous avons finalement montré est que nous pouvons le faire, » a dit Porteus. « Il n'est pas simplement sur le tableau. Nous pouvons prendre des cellules souche d'un patient et corriger la mutation et l'exposition que ces cellules souche transforment en globules rouges qui ne préparent plus l'hémoglobine sickled. »

Porteus a dit que dans les travaux précédents, il a visé des gènes de drépanocyte avec une technologie de gène-édition plus ancienne mais que la nouvelle technologie de CRISPR est plus rapide et plus facile à travailler avec. « Nous avons dépensé une demi-douzaine d'années essayant de viser le bêta gène de globine utilisant la vieille technologie, » il a noté, ajoutant que d'ici une semaine d'essayer CRISPR, ils ont eu un outil de édition qui a fonctionné bien mieux.

CRISPR est une combinaison d'une enzyme qui peut couper un ordre choisi d'ADN et un « ARN de guide » qui prend l'enzyme exactement où vous voulez faire la coupe — dans ce cas, à la mutation de drépanocyte. Une fois que l'ordre muté d'ADN a été enlevé, d'autres outils peuvent aider à coller dans une copie de l'ordre normal.

L'équipe de Porteus a commencé par les cellules souche humaines à partir du sang des patients présentant l'anémie falciforme, a corrigé la mutation génique utilisant CRISPR et a puis concentré les cellules souche humaines de sorte que 90 pour cent aient porté le gène corrigé de drépanocyte. Les cellules souche sont un type particulier, appelé les cellules souche hématopoïétiques, qui font des globules sanguins. L'équipe a injecté les cellules souche hématopoïétiques concentrées et corrigées dans de jeunes souris.

« Ces cellules souche ont une propriété à pouvoir entrer du système de sang dans la moelle où elles installent alors le magasin et le début faisant d'autres globules sanguins, » ont dit Porteus. Quand l'équipe a examiné la moelle des souris après 16 semaines, les cellules souche corrigées prospéraient là.

Les globules rouges corrigées n'ont pas besoin de remplacer tout le drépanocyte original d'un patient, ont dit Porteus. Si la proportion de drépanocyte est en-dessous de 30 pour cent, les patients n'ont aucun symptôme de la maladie. Et les cellules corrigées ont au sujet d'un avantage de dix fois par rapport aux cellules non corrigées, il a dit. C'est parce que les globules rouges affligées avec le drépanocyte tendent à la faucille et meurent après une moyenne de seulement 10 jours. En revanche, les cellules corrigées vivent la longueur des globules rouges normales, environ 120 jours. Ainsi les nombres de cellules corrigées surpassent rapidement ceux des cellules non corrigées.

Bien que la recherche de thérapie génique ait fait de grands pas ces dernières années, elle a pour être largement déployée encore, et aucun gène CRISPR-édité n'a été encore testé pour la sécurité ou l'efficacité dans des tests cliniques humains. Les exemples des problèmes potentiels incluent des réactions immunitaires imprévues ou changer l'ordre faux de l'ADN — soi-disant effets de -cible. Les effets du gène éditant en général sont impossibles à prévoir.

Comme Porteus a dit, « le consensus dans le domaine est qu'il n'y a pas un seul essai que nous pouvons faire pour montrer que quelque chose est sûre. Nous ne pouvons pas simplement dire, “oh, juste course cet essai, et cela montrera s'il est sûr ou pas. “Cet essai n'existe pas. » À la place, dit-il, une série de différents essais peut chacune offrir quelques analyses au sujet de la sécurité potentielle. Pour l'instant, Porteus et son équipe ont constaté que leurs cellules souche hématopoïétiques humaines corrigées ont semblé se comporter comme les cellules souche hématopoïétiques humaines normales et en bonne santé.

« Nous sommes excités au sujet du travail pour apporter par la suite ce type de thérapie aux patients, » a dit Porteus. « Stanford établit l'infrastructure de sorte que nous puissions prendre notre découverte dans le laboratoire et la développer ainsi nous puissions mesurer le processus de laboratoire à un processus qui sera nécessaire pour soigner un patient. Nous espérons développer le processus complet ici chez Stanford. »

D'autres co-auteurs de Stanford sont professeur de la pédiatrie Kenneth Weinberg, DM ; professeur agrégé de médecine Ravindra Majeti, DM, doctorat ; assistant de la pédiatrie Anupama Narla, DM ; chercheurs post-doctoraux Andreas Reinisch, DM, doctorat, Mara Pavel-Dinu, doctorat, et Ayal Hendel, doctorat ; associés Carmencita Nicolas et Alec Wilkens de recherches ; aide à la recherche Nivi Saxena ; coordonnateur Sruthi Mantri de sang de cordon ombilical ; étudiant en médecine Gabriel Washington ; et aide à la recherche Joab Camarena d'étudiant préparant une licence.