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Les différences dans les nombres de chromosomes peuvent expliquer la variation parmi les personnes génétiquement identiques

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L'aneuploidie est une condition dans laquelle les cellules contiennent un nombre anormal de chromosomes, et est connue pour être la cause de beaucoup de types de cancer et d'affections génétiques, y compris la trisomie 21. La condition est également la principale cause de la perte.

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Les désordres provoqués par l'aneuploidie sont peu communs parce que que la sévérité de leurs effets varie souvent considérablement d'une personne à l'autre.

Par exemple, presque 90 pour cent de foetus avec trois copies du chromosome 21, la cause de la trisomie 21, s'égareront avant naissance. Dans d'autres cas, les gens dans la condition vivront jusqu'à ce qu'ils soient plus de 60 années.

Les chercheurs ont précédemment cru que cette variation est le résultat des différences dans le maquillage génétique de ces personnes dans la condition.

Mais dans un document édité aujourd'hui dans la cellule de journal, les chercheurs à l'institut de Koch pour la recherche sur le cancer intégratrice au MIT indiquent que seule l'aneuploidie peut causer cette variabilité significative dans les traits, en cellules autrement génétiquement identiques.

La conclusion pourrait avoir des implications significatives pour le traitement contre le cancer, puisqu'elle pourrait expliquer pourquoi les cellules cancéreuses génétiquement identiques peuvent répondre différemment à la même thérapie.

Un impact immédiat

L'aneuploidie commence pendant la division cellulaire, quand les chromosomes ne séparent pas correctement ou ne sont pas également divisés entre les deux cellules de fille. Ceci mène les cellules, qui chez l'homme auraient normalement 46 chromosomes, pour se développer avec un trop grand nombre ou trop peu de chromosomes.

Pour étudier les effets de la condition, les chercheurs ont induit la perte ou le profit de chromosome en cellules de levure du boulanger génétiquement identique. Ils ont choisi la levure du boulanger parce que les cellules se comportent d'une manière très semblable aux cellules humaines, selon Angelika Amon, Kathleen et Curtis Marble Professor de la recherche sur le cancer et un membre de l'institut de Koch.

Les changements induits ont eu un impact immédiat sur les cellules.

« Nous avons induit l'aneuploidie, et nous avons constaté que la réponse était très variable de la cellule à la cellule, » l'Amon dit. « Quelques cellules ont ralenti leur cycle complètement, de sorte qu'elles aient pu plus ne se diviser, tandis que d'autres ont continué à se diviser tout à fait normalement et seulement a éprouvé un léger effet. »

Les chercheurs ont effectué une analyse systématique, étudiant l'effet sur les cellules de gagner ou de perdre un grand choix de différents chromosomes. Ils ont constaté que dans chaque cas, quoique les différentes cellules aient gagné ou aient perdu le même chromosome, elles se sont comportées très différemment entre eux.

« De sorte que vraiment suggéré que chaque chromosome simple ait gagné ou ait perdu ait eu cet effet, parce lequel les réponses (dans chaque cas) étaient tout à fait variables, » l'Amon indique.

Au delà de la division cellulaire

Les chercheurs ont également étudié l'impact de l'aneuploidie sur d'autres voies biologiques, telles que la transcription, la première phase d'expression du gène dans laquelle un segment de l'ADN est copié dans l'ARN.

Ils ont trouvé cela ici aussi, les effets de l'aneuploidie ont été variés à travers les cellules autrement identiques.

La réponse des cellules aux changements environnementaux également a varié considérablement, suggérant que l'aneuploidie ait un impact sur la robustesse de beaucoup, sinon tous, des processus biologiques.

Pour assurer la réponse n'est pas un effet qui est unique aux cellules de levure du boulanger, les chercheurs a alors étudié l'impact de l'aneuploidie sur des souris, et a trouvé les mêmes niveaux de la variabilité, l'Amon indique.

« Ceci suggère que l'état d'aneuploidie lui-même pourrait créer la variabilité, et cela pourrait fournir une explication supplémentaire pourquoi les maladies qui sont provoquées par l'aneuploidie sont si variables, » d'Amon dit.

Des tumeurs, par exemple, sont connues pour contenir différentes populations des cellules, certains dont soyez très différent entre eux dans leur maquillage génétique. Ces différences génétiques ont été souvent blâmées quand la chimiothérapie ou d'autres traitements ont été infructueux, comme on l'a cru que la thérapie a pu ne pas avoir visé toutes les cellules dans la tumeur.

« Malheureusement notre papier suggère que les tumeurs n'aient pas besoin même d'être hétérogènes génétiquement, le fait même qu'elles ont l'aneuploidie pourraient mener aux résultats très variables, et cela représente un défi significatif pour la thérapie de cancer, » l'Amon indique.

La compréhension des conséquences de l'aneuploidie sur des phénotypes cellulaires est une question fondamentale qui a des implications importantes pour le traitement de plusieurs maladies, telles que le cancer et la trisomie 21, selon Giulia Rancati de l'institut de la biologie médicale à l'agence pour la Science, la technologie et la recherche (A*STAR) à Singapour, qui n'a pas été impliqué dans la recherche.

« Ce nouveau travail passionnant ajoute une couche supplémentaire de compréhension de la façon dont l'aneuploidie cause la variation phénotypique, en indiquant une variabilité inopinément élevée de cellule-à-cellule entre les cellules hébergeant le même karyotype d'aneuploidie, » Rancati dit. « Il serait intéressant d'examiner si cette propriété de l'état aneuploïde pourrait franchement contribuer à l'évolution des cellules cancéreuses, qui sont connues pour développer la résistance au médicament à la haute fréquence. »

Les chercheurs espèrent maintenant effectuer d'autres études pour étudier les origines de la variabilité, l'Amon indique.

Les résultats suggèrent que les changements subtils du dosage de gène à travers beaucoup de gènes, provoqués par le changement des nombres de chromosome, puissent favoriser des comportements alternatifs.

« Nous essayons maintenant de dépister ce qui sont les gènes principaux, et qui les voies principales sont, » elle dit. « Une fois que nous pouvons comprendre ce que les voies principales sont que la cause cette variabilité, nous peut commencer à penser à viser ces voies, pour combattre des résultats alternatifs dans le traitement contre le cancer, par exemple. »