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#Actualités du secteur
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Vagues cérébrales
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Comment les neurosciences pourraient déterminer votre traitement en santé mentale
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Les cris du monsieur âgé résonnaient dans les couloirs de la maison de transition pour malades mentaux, les voix dans sa tête le torturant. Son seul soulagement est venu lorsqu'il a tenu une radio transistor, syntonisée en statique, serrée contre son oreille.
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"Les voix n'étaient pas apaisées par les médicaments ", dit Leanne Williams, PhD, une neuroscientifique de Stanford qui se souvient très bien de sa patiente d'il y a près de trois décennies, quand elle était en formation pour devenir thérapeute en Australie. Bon nombre des patients dont elle s'est occupée au cours de ces trois années de sa vingtaine d'années avaient été placés en institution pendant des années, certaines pendant des décennies. Une femme plus âgée qui croyait qu'elle était constamment sur le point d'accoucher, torturée quotidiennement par les douleurs du travail. Un jeune homme gravement déprimé que Williams et son collègue de travail ont trouvé un matin pendu sans vie à l'arrière d'une porte de salle de bains, la dépression lui a finalement été trop dure à supporter.
L'expérience a été frustrante, dit M. Williams. En tant que thérapeute, elle croyait qu'en comprenant la psychologie du comportement humain, elle pouvait traiter ces patients gravement malades mentaux. Mais elle s'est vite rendu compte qu'elle n'avait tout simplement pas assez d'outils pour comprendre ce qui se passait dans leur cerveau. Au lieu de cela, elle a commencé à apprendre de ses patients.
"J'ai été frappée par le fait que l'homme qui entendait des voix utilisait les fréquences sonores de sa radio pour moduler l'activité de son cerveau, mais nous n'avions pas de traitement pour faire quelque chose de semblable ", dit-elle. "J'ai terminé ces expériences de travail avec 100 % de clarté, ce dont j'avais besoin pour me lancer dans la recherche. Je voulais comprendre la dynamique du cerveau et comment cette compréhension pouvait être reliée à l'expérience réelle des troubles mentaux. A partir de ce moment-là, j'étais en mission."
"Neurosciences sans cervelle, psychiatrie sans cervelle
Au cours du dernier quart de siècle, les neurosciences ont connu une foule de progrès, allant des techniques de neuroimagerie qui permettent de voir à l'intérieur du cerveau humain vivant à la stimulation électrique non invasive du cerveau en passant par l'activation sélective des neurones par la lumière laser pour la recherche chez les animaux. La popularité du domaine a explosé, le nombre de membres de la Société des neuroscientifiques ayant régulièrement augmenté depuis sa fondation en 1969 pour atteindre 40 000 membres aujourd'hui. Pourtant, peu ou pas de ces activités ont permis d'améliorer les soins cliniques pour les malades mentaux.
"Nous n'avons pas encore vu les progrès que nous aurions pu espérer vers l'amélioration des soins cliniques ", affirme Sarah Morris, Ph.D., directrice intérimaire de l'Initiative des critères du domaine de recherche de l'Institut national de la santé mentale, un programme lancé il y a cinq ans pour accélérer l'application de la recherche fondamentale en neuroscience à de nouveaux modèles pour les troubles mentaux et leur traitement. Ce fossé, souvent caricaturé en tant que " neuroscience sans cervelle contre psychiatrie sans cervelle ", doit être comblé si l'on veut que les neurosciences modernes aident les malades mentaux, a écrit Thomas Insel, MD, en mai 2015 dans Director's Blog, le blog qu'il a publié en tant que directeur du NIMH.
Cette déconnexion peut s'expliquer en partie par l'absence d'un modèle biomédical fonctionnel de la maladie mentale, selon de nombreux intervenants dans le domaine. Le modèle actuel de traitement de la santé mentale, en usage depuis l'époque de Freud, est basé uniquement sur l'observation par les cliniciens et la déclaration des symptômes par les patients.
Le nouveau modèle combine ces méthodes traditionnelles de diagnostic et de traitement avec le concept biologique du cerveau en tant que réseau de circuits. L'approche du circuit, ou réseau, se concentre sur la façon dont les milliards de neurones du cerveau communiquent les uns avec les autres par l'intermédiaire de signaux électriques. Elle recoupe les grandes catégories diagnostiques actuelles, comme l'anxiété ou la dépression, dans l'espoir de créer une nouvelle compréhension de ce qu'est exactement la maladie mentale.
L'approche par circuit, dit M. Williams, offre une voie scientifique vers un diagnostic et un traitement plus précis de la maladie tout en aidant à éliminer la stigmatisation associée à la maladie mentale comme une faiblesse ou un défaut personnel.
"Vous le réduisez aux autoroutes du cerveau, qui sont les voies où la majeure partie du trafic neuronal est dirigée vers les fonctions primaires du cerveau ", explique M. Williams. "Imaginez le réseau routier. Il y a tous ces petits sentiers de randonnée, puis il y a les grandes autoroutes où il y a le plus de circulation. Ces circuits cérébraux expliquent ces routes principales." Presque tous les jours, de nouvelles études sont publiées pour cartographier ces circuits et expliquer ce qu'ils font. Ou ce qu'ils ne font pas, lorsqu'ils sont modifiés ou détruits.
En psychiatrie, on ne pense pas du tout au cerveau quand on fait un diagnostic ou qu'on planifie un traitement
Il y a près de 30 ans, Mme Williams a quitté sa carrière de thérapeute pour entrer dans le monde de la recherche sur le cerveau. Et elle commence à s'agiter. Les neurosciences personnalisées, une forme de santé de précision qui fournit le meilleur traitement pour chaque patient, ont le potentiel de changer des vies maintenant, affirme-t-elle.
"Je suis choqué que si peu de ces recherches aient permis de combler cet écart ", dit M. Williams. Elle dirige une étude clinique en neurosciences intitulée Research on Anxiety and Depression, ou RAD, projet de recherche sur l'anxiété et la dépression. Financée par le NIMH pour développer l'approche de l'Initiative des critères du domaine de recherche, elle est l'une des premières études à mettre à l'essai un processus étape par étape qui combine des tests neurobiologiques, comme les scintigraphies cérébrales, avec des mesures des fonctions réelles, comme le bien-être professionnel et social, pour diagnostiquer et traiter des patients. Elle le décrit comme un plan de recherche "pragmatique" qui reflète ce qui se passerait dans une clinique de santé mentale réelle en utilisant cette approche. En le rendant confortable et pratique pour les participants, elle a conçu un prototype à utiliser dans le monde réel.
L'essai est une tentative de trouver un ensemble de marqueurs biologiques pour classer l'anxiété et la dépression de nouvelles façons. Il s'inspire du nouveau modèle des neuroscientifiques et des psychiatres - un modèle qui incorpore l'examen du cerveau comme un organe, tout comme un cardiologue examine le cœur.
"Nous tenons pour acquis dans d'autres domaines de la médecine que l'organe est pertinent ", dit M. Williams. "Quand vous allez voir le cardiologue qui a un problème cardiaque, vous vous attendez à ce qu'il fasse des tests. En psychiatrie, on ne pense pas du tout au cerveau quand on fait un diagnostic ou qu'on planifie un traitement."
Il est temps de le faire, dit-elle.
Vérification des circuits
Noreen Ford, une enseignante de collège de 59 ans qui vit à Belmont, en Californie, est allongée sur le dos à l'intérieur d'un scanner cérébral - un appareil fonctionnel d'imagerie par résonance magnétique - situé dans un laboratoire du Main Quad de l'université. Un bruit mécanique de gros morceaux la surprend à intervalles irréguliers. Elle a souffert d'une dépression légère et de symptômes de panique, mais elle s'est surtout inscrite à l'essai RAD parce que, comme beaucoup d'autres participantes, elle était intéressée à "voir à l'intérieur de mon cerveau"
Sur un écran devant son visage clignote une série de photos de visages souriants et terrifiés. Elle est censée appuyer sur l'un des deux boutons - l'un pour indiquer qu'elle est heureuse, l'autre pour indiquer qu'elle a peur. Il s'agit d'un des nombreux tests qu'elle fera pendant l'heure environ passée à l'intérieur de la machine, chacun déclenchant un circuit cérébral différent associé à la dépression et à l'anxiété.
Williams a parfois l'air d'un clinicien autant qu'un scientifique du cerveau : Habillée de façon plus formelle qu'une chercheuse typique, elle passe régulièrement au laboratoire pour s'y présenter et offre à ses assistants de laboratoire des encouragements discrets. Williams décrit les multiples tests d'IRMf que les participants assimilent à des "exercices pour le cerveau"
Au cours des deux dernières années, Ford et environ 160 autres participants souffrant d'anxiété, de dépression ou d'une combinaison des deux ont participé à la SAR. Ils passent chacun une journée sur le campus de Stanford pour les tests. Ils donnent un échantillon de salive pour un test génétique qui peut aider à déterminer l'efficacité des antidépresseurs et l'influence des variations génétiques sur les circuits cérébraux, et ils effectuent une batterie de "tests cérébraux" pendant environ une heure à l'intérieur de l'appareil d'IRMf. Après une promenade sur le campus entre le laboratoire et le bâtiment de psychiatrie, destinée à offrir une pause relaxante, les participants déjeunent et subissent ensuite une évaluation psychiatrique traditionnelle basée sur les symptômes.
Williams lit et interprète les résultats des scintigraphies cérébrales, à la recherche de toute anomalie dans ces circuits. Au cours d'une séance de rétroaction facultative, Williams, le patient et son thérapeute se réunissent dans une salle de thérapie confortable pour discuter du fonctionnement du cerveau du patient et des options thérapeutiques possibles, comme les médicaments, la psychothérapie ou la stimulation cérébrale. Tous les participants participent également à une enquête de suivi 12 semaines après le test initial. Les chercheurs prévoient poursuivre l'essai jusqu'en 2017.
"Les résultats fournissent des informations beaucoup plus détaillées sur ce qui se passe chez nos clients ", explique Nancy Haug, psychologue clinicienne, directrice de recherche au Gronowski Center, une clinique de santé mentale communautaire et collaboratrice de l'étude RAD. "Souvent, l'information confirme ce que nos thérapeutes savent déjà et font déjà ; d'autres fois, elle peut suggérer différentes alternatives de traitement. Souvent, les séances de rétroaction sont très utiles."
Dans la clinique
Dans le monde, 405 millions de personnes souffrent de dépression et 274 millions de troubles anxieux. Ces troubles sont les principales causes d'invalidité et de perte de productivité, avec un coût économique d'environ 50 milliards de dollars par an, selon une étude publiée dans un numéro de The Lancet de 2013.
Le modèle de traitement actuel repose sur la recherche d'un traitement par un processus d'élimination.
"Il n'y a aucun moyen objectif de dire quel traitement sera le plus efficace pour quel patient ", dit M. Williams. "Trente pour cent du temps, ça marchera. L'autre 70 % du temps, il échoue. Cela peut prendre quelques années d'essais et d'erreurs. Ce qui arrive à votre cerveau entre-temps, c'est qu'il devient de plus en plus malade."
Il n'existe aucun moyen objectif de dire quel traitement sera le plus efficace pour quel patient. ... Cela peut prendre quelques années d'essais et d'erreurs
Les patients sont aux prises avec de nouveaux effets secondaires chaque fois qu'ils essaient un nouveau médicament ou qu'ils se retirent chaque fois qu'ils changent de médicament. Ils sautent de la drogue pour parler de thérapie à des traitements combinés et vice-versa, à la recherche de ce qui fonctionne pour eux. Parfois, ils ne le trouvent jamais.
Pour que les gens s'améliorent plus rapidement ou pour qu'un pourcentage plus élevé de gens s'améliorent, de nouveaux médicaments sont essentiels, affirme Amit Etkin, MD, PhD, professeur adjoint de psychiatrie et de sciences du comportement à Stanford Medicine. Mais le pipeline de médicaments psychiatriques s'est pratiquement asséché. "Le manque de nouveaux médicaments suscite de vives inquiétudes ", dit Etkin, qui se tourne également vers les neurosciences pour améliorer les soins de santé mentale.
Le RDoC, le projet NIMH, a réussi à accélérer le rythme de la recherche reliant les neurosciences et les nouveaux modèles cliniques, en finançant environ 30 subventions d'une valeur moyenne de 400 000 $ par année sur quatre ou cinq ans. Tous ces projets sont toujours en cours, de sorte qu'ils n'ont pas encore donné lieu à des changements aux soins cliniques.
Certaines méthodes de traitement fondées sur les neurosciences sont sur le point d'ouvrir la porte clinique, dit Etkin. Les méthodes de stimulation cérébrale telles que la stimulation magnétique transcrânienne ou la stimulation cérébrale profonde, qui activent divers circuits du cerveau, ont donné des résultats prometteurs dans le traitement des troubles émotionnels.
"C'est un domaine de recherche très actif en ce moment, dit-il. Il est également optimiste quant à la possibilité d'utiliser les scintigraphies cérébrales pour la détection précoce de la maladie mentale et de mettre les patients sous traitement avant l'apparition des symptômes.
"Pensez-y comme à un test de dépistage du cancer", dit-il. Une IRMf de routine ferait partie d'un plan de traitement préventif. "Si vous attendez les symptômes, vous avez attendu trop longtemps."
Un essai clinique national en cours appelé EMBARC est un autre effort pour utiliser l'approche personnalisée. Lancé il y a trois ans par des psychiatres du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas, l'essai - à l'instar de l'essai iSPOT-D de Williams - tente de trouver des marqueurs biologiques qui permettent de mieux prédire comment les personnes souffrant de dépression réagiront aux médicaments. Helen Mayberg, M.D., professeure de psychiatrie à l'Université Emory, a récemment fait les manchettes avec une étude qui a identifié un biomarqueur dans le cerveau qui prédit si un patient déprimé répondra mieux à la psychothérapie ou aux médicaments antidépresseurs.
Des essais cliniques sont nécessaires de toute urgence pour évaluer l'efficacité des traitements basés sur les neurosciences dans les soins cliniques, dit Mayberg. À l'instar de Mme Williams, elle préconise aujourd'hui l'implantation de la recherche en neurosciences dans la clinique.
"Les patients ne peuvent tout simplement pas attendre que tous les scientifiques résolvent toutes les énigmes du cerveau ", dit Mayberg. "Tous les deux ou trois mois, on découvre un autre outil qui permet d'aborder un autre aspect du fonctionnement du cerveau. Le plus dur maintenant, c'est de savoir ce qu'il faut savoir avant d'en faire quelque chose de pratique."
Voir à l'intérieur du cerveau
La trajectoire de la carrière de Williams a reflété ces développements en neurosciences. Après avoir étudié la psychologie comportementale au premier cycle et travaillé comme thérapeute clinique pendant trois ans, elle a reçu une bourse du British Council pour étudier dans le cadre de son doctorat en neurosciences cognitives à l'Université d'Oxford, qu'elle a obtenu en 1996, et a commencé une carrière comme chercheuse scientifique.
"Je voulais aller à Oxford en raison de leurs antécédents de travail innovateur liant les symptômes cliniques de la maladie mentale à la physiologie sous-jacente ", dit Williams. "C'était avant l'époque de l'imagerie cérébrale, et les mesures que nous utilisions incluaient la performance sur les tâches comportementales, les enregistrements physiologiques et les enregistrements des mouvements oculaires."
Comprendre le cerveau en tant qu'organe est devenu son nouveau centre d'intérêt et, à mesure que la technologie avançait, l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle est devenue son nouvel outil de recherche.
"Plus je voulais comprendre ce qui se passait réellement dans le cerveau humain, plus je savais que je devais comprendre la neurobiologie du cerveau, dit-elle. L'avènement de nouveaux outils d'imagerie comme la tomographie par émission de positons et l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle a été la clé des progrès de la neuroscience moderne. La TEP utilise des traceurs radioactifs pour détecter les maladies dans l'organisme. Une IRMf mesure les changements des taux d'oxygène dans le sang, ce qui peut indiquer l'activité cérébrale. En 1999, Williams a été recrutée à l'école de psychologie de l'Université de Sydney et en 2004 à l'école de médecine de cette même université, où elle a dirigé pendant 12 ans le Brain Dynamics Center, qui visait à créer un nouveau modèle neurobiologique du cerveau pour comprendre les maladies mentales.
Penser la maladie mentale en ces termes semblait plus raisonnable que le concept de la maladie mentale comme étant la faute de quelqu'un ou un manque d'efforts
Pour Mme Williams, l'étude RAD est une référence dans sa carrière. Enfin, les résultats de ses années de recherche sur le cerveau sont mis à l'essai en soins cliniques. Pour concevoir l'étude, elle s'est appuyée sur les données de l'essai iSPOT-D, qui portait sur plus de 1 000 personnes souffrant de dépression et a révélé des biomarqueurs - schémas des circuits cérébraux et profils génétiques - qui semblent prédire la réponse thérapeutique. Williams a été le chercheur universitaire principal de l'essai parrainé par l'industrie de 2008 à 2013.
Par exemple, son rapport, publié dans la revue Neuropsychopharmacology, indiquait que les participants dont les IRMf montraient une faible réactivité dans l'amygdale - une petite structure du cerveau qui joue un rôle clé dans le traitement des émotions - répondraient mieux aux antidépresseurs ISRS comme Prozac et Zoloft qu'aux IRSN comme Cymbalta ou Effexor.
C'est ce procès qui a amené Williams à Palo Alto. Elle est venue à Stanford, l'un des 12 sites de l'étude, en 2011 en tant que professeur invité. Au début de 2013, elle s'est jointe à la faculté en tant que professeure de psychiatrie et de sciences du comportement avec une nomination conjointe au Palo Alto Veterans Affairs Health Care System. Peu de temps après, elle a reçu la subvention du RDoC et a commencé à recruter pour l'essai RAD.
Personnalisation du traitement
L'étude RAD envisage un avenir dans lequel un médecin ayant un patient anxieux ou déprimé commanderait divers tests neurobiologiques, comme une IRMf du cerveau, pour aider à établir un diagnostic plus précis et à guider le choix du traitement. À l'heure actuelle, les catégories de diagnostics sont extrêmement larges, dit M. Williams. Les patients souffrant d'anxiété ou de dépression peuvent présenter des symptômes très variés et la cause peut être très différente, mais le traitement de première ligne est souvent le même. Le modèle qu'elle développe décompose ces grandes catégories diagnostiques en "types" basés sur les dysfonctionnements des circuits cérébraux. L'objectif ultime est de faire correspondre chaque type de dépression ou d'anxiété avec le meilleur traitement fondé sur des données probantes.
Dans cette étude, les chercheurs analysent six des circuits neuronaux à grande échelle qui, de l'avis de la plupart des neuroscientifiques, sont associés à l'anxiété et à la dépression. Ces circuits sont évoqués lors de différentes tâches comme celle que Ford a subie dans la machine fMRI. L'architecture intrinsèque de ces circuits est également balayée lorsque le patient est au repos à l'intérieur de l'appareil.
Les six circuits cérébraux sont cartographiés pour chacun des participants, puis comparés à ce que devraient être les circuits dans un cerveau sain. Toute déviation - des connexions défectueuses qui génèrent trop ou pas assez de communication entre les régions du cerveau - est utilisée pour diagnostiquer un type spécifique d'anxiété ou de dépression basée sur le cerveau.
Par exemple, le circuit de la "menace", qui suit un chemin circulaire d'activité neuronale de l'amygdale à plusieurs autres parties du cerveau et de retour à l'amygdale, est impliqué dans la façon dont nous réagissons à la menace ou la perte. Des expressions faciales terrifiantes, comme celles du test IRM du cerveau de Ford, déclenchent ce circuit. Une panne dans le circuit "menace" peut entraîner un type de dépression que Williams appelle le "biais de négativité"
"Dans la dépression, vous verrez certaines personnes se retrouver coincées dans l'un de ces circuits pour cause d'émotion négative ", dit-elle. "Ils diront qu'ils se sentent mal, que tout va mal. Essayer de se concentrer et de passer à un autre mode - un autre circuit - peut être très difficile, presque impossible." Dans ce cas, le clinicien devrait choisir un traitement qui aidera le patient à se décoincer. Il existe des preuves que certains antidépresseurs fonctionnent bien à cet égard, car l'action du médicament correspond à la fonction du circuit, dit-elle.
"Nous essayons d'établir un lien entre toute cette science et le monde réel ", dit M. Williams. "Nous parlons aux participants de leurs symptômes, de leurs expériences de travail, de leur qualité de vie, de la façon dont ils s'adaptent, de la façon dont ils régulent leurs émotions. Toutes les choses qui pourraient être pertinentes à la façon dont votre cerveau fonctionne en relation avec votre expérience du monde."
Psychiatrie personnalisée
En tant que neuroscientifique menant des recherches cliniques, M. Williams affirme qu'il a été important d'établir des partenariats solides avec les cliniciens. Puisqu'elle n'est plus thérapeute, elle a besoin de ce pipeline pour le recrutement d'études, mais elle croit aussi que la communication avec les patients et les thérapeutes est essentielle si elle veut savoir comment traduire au mieux ses recherches en soins cliniques.
"Je me demande toujours comment on peut traduire ça au patient ?" dit-elle.
"J'ai parlé à un ingénieur en informatique qui avait de la difficulté à se concentrer au travail ", dit-elle. "Il avait besoin de faire une sieste dans l'après-midi."
À l'aide de cartes des circuits cérébraux de l'ingénieur, Williams a expliqué comment son circuit "mode par défaut" était surchargé même lorsqu'il était au repos, ce qui l'a mis dans un état de rumination à propos de ses pensées négatives. Cette perturbation signifiait que l'homme, qui était déprimé, avait des difficultés à engager son circuit de "contrôle cognitif" et à amortir les pensées ruminatives afin de se concentrer. Au lieu de cela, son cerveau était bloqué en surmenage, ce qui le rendait difficile à se concentrer au travail.
Lorsqu'elle s'adresse à des participants coincés dans cet état de rumination et de circuits dérégulés, elle demande :
"Quand vous vous réveillez le matin, votre cerveau est-il immédiatement submergé ? Êtes-vous du genre " Oh mon Dieu, j'ai ceci à faire, cela à faire, cela à faire, et je ne vois pas comment passer à travers " ?
"Quand je leur donne la rétroaction, je leur dis d'essayer des choses qui les aideront à sortir de cet état de surmultiplication. Je pense à des analogies avec la santé cardiovasculaire où les meilleures données probantes actuelles suggèrent de combiner de nouvelles interventions, de nouveaux médicaments et des changements au mode de vie. Comme changement de style de vie, essayez de marcher très vite, ou d'écouter de la musique, quelque chose qui vous fera changer le rythme de votre cerveau parce que vous ne pouvez pas ruminer en marchant très vite ou en dansant, par exemple."
L'ingénieur logiciel lui a dit qu'il aimait les danses latines, alors elle lui a recommandé d'essayer comme moyen d'échapper à la rumination et à la surchauffe de son circuit de mode par défaut. Une option complémentaire était la stimulation magnétique transcrânienne, qui peut aider à réguler le circuit de mode par défaut et la façon dont il interagit avec le circuit de contrôle cognitif.
"C'est donc le concept de l'approche personnalisée, dit-elle. "Penser la maladie mentale en ces termes semblait plus raisonnable que le concept de maladie mentale comme étant la faute de quelqu'un ou un manque d'efforts."
Bien qu'il ne soit pas encore clair comment déployer ces traitements individualisés à grande échelle, Mme Williams croit qu'il est temps d'essayer.
"Je ne comprends pas pourquoi on ne peut pas le faire maintenant. Ce n'est pas dangereux. Nous continuons à donner les mêmes traitements. C'est difficile de voir un mauvais résultat. Pourquoi ne pas essayer ?"
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