Diagnostic d'accompagnement et diagnostic complémentaire en oncologie et au-delà

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L'hétérogénéité des maladies et la variabilité entre les patients contribuent aux différences d'efficacité et d'innocuité des médicaments. Cette variabilité déclenche un cycle d'essais et d'erreurs qui se poursuit jusqu'à ce qu'un médicament suffisamment sûr et efficace soit identifié pour chaque patient. La médecine personnalisée promet d'éliminer la méthode de l'essai et de l'erreur en incorporant des biomarqueurs prédictifs dans la prise de décision thérapeutique.

Une compréhension cumulative des mécanismes de la maladie et les progrès du diagnostic moléculaire au cours des dernières années ont entraîné une augmentation du nombre d'essais de biomarqueurs prédictifs en cours de développement. Ces tests peuvent être classés comme diagnostics complémentaires ou complémentaires, et un certain nombre d'entre eux sont actuellement approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Bien que la plupart d'entre eux soient utilisés conjointement avec des thérapies en oncologie, d'autres domaines thérapeutiques peuvent également bénéficier de ces essais prédictifs.

L'oncologie a été le fer de lance du développement et de la croissance de l'industrie du diagnostic compagnon et complémentaire. Les premiers essais de biomarqueurs prédictifs ont été mis au point dans les années 1970, lorsque l'efficacité du tamoxifène s'est révélée corrélée avec l'état des récepteurs des œstrogènes chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé1. Par la suite, lorsque Genentech a développé le trastuzumab, un antagoniste du récepteur HER2, elle a travaillé avec Dako pour développer un test de diagnostic in vitro visant à détecter une surexpression HER2. En 1998, ce test d'immunohistochimie (IHC), connu sous le nom de HercepTest, est devenu le premier diagnostic compagnon à être approuvé par la FDA. Depuis, plusieurs produits oncologiques ont adopté le modèle de co-développement diagnostique des médicaments, bien que la FDA permette également d'approuver à différents moments les diagnostics complémentaires et les médicaments correspondants.

La FDA définit un diagnostic complémentaire comme " un dispositif médical, souvent un dispositif in vitro, qui fournit des informations essentielles à l'utilisation sûre et efficace d'un médicament ou produit biologique correspondant " Les diagnostics complémentaires visent à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d'un produit thérapeutique particulier ou, inversement, ceux qui sont les plus susceptibles de souffrir d'effets indésirables graves dus à ce produit. Notamment, le test diagnostique complémentaire est indiqué sur l'étiquette du médicament ou du produit biologique correspondant sous Indications et utilisation ou Sélection du patient.

Bien qu'il n'existe pas encore de définition officielle des diagnostics complémentaires, la FDA a présenté un projet de définition. Il stipule que les diagnostics complémentaires " identifient un sous-ensemble de patients défini par des biomarqueurs qui répondent particulièrement bien à un médicament et facilitent l'évaluation des risques/avantages pour chaque patient, mais qui ne sont pas des pré-requis pour recevoir le médicament "

Actuellement, 32 médicaments sont liés à 33 diagnostics complémentaires en oncologie dont l'utilisation a été autorisée ou approuvée par la FDA. Ces essais aident à identifier les populations de patients pertinentes en fonction du mécanisme d'action du médicament. Par exemple, les diagnostics in vitro comme la trousse pharmDx de l'EGFR (Dako), le cobas KRAS Mutation Test (Roche Molecular Systems), le panel Praxis Extended RAS (Illumina) et FoundationOne CDx (Foundation Medicine) aident à identifier les patients atteints du cancer colorectal admissibles au traitement par les inhibiteurs du R-EGF, soit le cetuximab ou le panitumumumab selon l'expression du récepteur du R-EGF ou l'absence de mutation de KRAS. De même, Ventana Medical Systems, Abbott Molecular et Foundation Medicine ont mis au point des essais d'hybridation in situ par fluorescence et des essais de séquençage de nouvelle génération pour identifier les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules qui peuvent être traités par des inhibiteurs de la ALK (ceritinib, crizotinib et alectinib). Ces tests déterminent qualitativement l'expression et le réarrangement des gènes ALK. Des diagnostics complémentaires ont également été approuvés pour les cancers de l'ovaire, de l'estomac, de l'urothélium et du col de l'utérus, ainsi que les mélanomes.

En 2015, la FDA a approuvé le PD-L1 IHC 28-8 pharmDx de Dako comme premier diagnostic complémentaire pour le médicament oncologique nivolumab chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. L'heure actuelle, deux médicaments oncologiques (le nivolumab et l'atézolizumab) ont des diagnostics complémentaires dont les indications sont élargies pour inclure le mélanome et le carcinome urothélial.2 Les essais IHC de Dako et Ventana mesurent l'expression des protéines PD-L1 pour identifier les patients qui pourraient démontrer une meilleure réponse aux inhibiteurs du récepteur PD-1, mais ces essais ne sont pas indispensables pour recevoir ce médicament.

L'oncologie représente environ 87 % du marché des diagnostics complémentaires en Amérique du Nord et 95 % en Europe. Étant donné que près de 60 % des médicaments en phase avancée de développement clinique reposent sur des données de biomarqueurs3, on s'attend à ce que l'oncologie continue d'être le chef de file dans le domaine de la médecine personnalisée.

S'inspirant de l'oncologie, les sociétés biopharmaceutiques développent également des diagnostics d'accompagnement et complémentaires dans d'autres domaines pathologiques. Certaines estimations suggèrent que près de la moitié des thérapies actuellement en essai clinique de phase 3 sont associées à un dosage de biomarqueurs non oncologiques.4 Les principaux domaines thérapeutiques pour le développement de diagnostics complémentaires et complémentaires sont examinés ci-dessous.

En 2012, la FDA a approuvé Stratify JCV de Quest Diagnostics, un dosage immunologique destiné à faciliter la stratification du risque chez les patients atteints de sclérose en plaques recevant du natalizumab. Le diagnostic d'accompagnement détecte les anticorps anti-VIH qui sont associés à un risque accru d'apparition d'une infection cérébrale rare mais grave chez les patients qui suivent un traitement prolongé au natalizumab.

Sur les 261 médicaments approuvés par la FDA contenant des renseignements pharmacogénomiques sur l'étiquetage, 54 sont utilisés dans le traitement de troubles psychiatriques ou neurologiques. Ce domaine thérapeutique est donc un candidat viable pour le développement de diagnostics complémentaires et d'accompagnement. Bien qu'il n'existe actuellement aucun compagnon pharmacogénomique approuvé par la FDA ni aucun diagnostic complémentaire pour les troubles neurologiques, plusieurs tests de laboratoire certifiés par l'AAJC sont disponibles. Par exemple, le test psychotrope GeneSight d'Assurex Health et le test PGxPsych d'Admera Health évaluent l'influence de plusieurs variantes génétiques individuelles pour prédire la réponse des patients à 38 à 60 médicaments neuropsychiatriques. Récemment, Adial Pharmaceuticals a annoncé son intention d'entreprendre des études de phase 3 sur son médicament AD04 contre les troubles liés à la consommation d'alcool chez des sujets présentant des génotypes cibles. La société s'est associée à Eurofins Scientific pour développer un diagnostic quantitatif basé sur l'amplification en chaîne par polymérase pour aider à identifier la population de patients appropriée.

Comme la population mondiale des personnes âgées de 65 ans et plus ne cesse de croître, il est essentiel de mettre au point des médicaments et des diagnostics complémentaires pour les maladies neurodégénératives liées à l'âge comme la maladie d'Alzheimer (MA). Les taux de LCR des biomarqueurs de la neuroimagerie par tomographie par émission de positons (TEP) ou par tomographie par émission de tau et de positrons (TEP) sont en cours d'évaluation en tant que diagnostics complémentaires potentiels dans un essai clinique de phase 3 du gantenerumab de Roche chez des patients atteints de MA prodromique.5 Les autres essais cliniques qui ont évalué simultanément les médicaments (le verubecestat de Merck et le solanezumab d'Eli Lilly) et le diagnostic ne montrent aucun bénéfice significatif.

Au cours des deux dernières décennies, des produits biologiques comme les médicaments anti-TNF-α ont révolutionné la prise en charge des troubles inflammatoires, dont la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, comme le tiers des patients ne répondent pas adéquatement à ces agents, il peut s'avérer coûteux de se fier uniquement à des essais et erreurs pour identifier le produit biologique approprié. Par conséquent, les polymorphismes d'un seul nucléotide dans le TNF-α ou son récepteur et d'autres variantes génétiques peuvent être utilisés comme biomarqueurs prédictifs dans le développement de diagnostics complémentaires et complémentaires pour stratifier les patients en répondants potentiels et non répondants. De plus, d'autres biomarqueurs protéiques impliqués dans la régulation immunitaire ont été intégrés au panel de test Vectra DA par Crescendo Bioscience pour classer les patients en fonction de la gravité de la maladie et pour mesurer les changements en réponse au traitement médicamenteux.6

Les molécules inflammatoires sont également évaluées comme biomarqueurs potentiels de l'asthme. Un dosage pour mesurer les taux sériques de périostine a été utilisé comme diagnostic complémentaire dans des essais de phase 3 de deux inhibiteurs de l'IL13 (le lébrikizumab de Genentech et le tralokinumab d'AstraZeneca).

Les diagnostics complémentaires qui testent le tropisme du VIH identifient les patients aptes à recevoir un traitement avec le médicament antirétroviral maraviroc. Le maraviroc inhibe spécifiquement l'entrée du virus VIH dépendant du récepteur CCR5, mais pas celle du virus CXCR4 dépendant du récepteur ou du double tropique. Par conséquent, le dépistage du tropisme du VIH est une condition préalable à l'utilisation du médicament.

Des études pharmacogénomiques suggèrent que les personnes présentant des variantes génétiques spécifiques pourraient courir un risque accru d'effets indésirables en réponse à deux médicaments antirétroviraux, l'abacavir et l'éfavirenz. Bien qu'il n'existe aucun test approuvé par la FDA pour le confirmer, plusieurs panels de test développés en laboratoire sont disponibles. De plus, les patients infectés par l'hépatite C porteurs de variantes génétiques spécifiques peuvent être résistants aux agents antiviraux mericitabine et danoprevir.

La résistance croissante aux antimicrobiens pose des défis considérables dans le traitement des maladies infectieuses. En 2012, Cempra Pharmaceuticals a collaboré avec Curetis pour utiliser la plateforme de diagnostic moléculaire par PCR de cette dernière pour faciliter le diagnostic des pathogènes pendant l'essai de phase 3 de son médicament contre la pneumonie. Bien que le médicament n'ait pas été approuvé par la FDA, l'essai a ouvert la voie au co-développement d'un médicament diagnostique dans le domaine des maladies infectieuses. Plus tôt cette année, la FDA a publié un document d'orientation pour promouvoir le développement coordonné de médicaments antimicrobiens et de dispositifs d'antibiogramme.

La fibrose kystique est une maladie autosomique récessive caractérisée par des mutations du gène CFTR qui code pour un canal ionique. Près de 2 000 mutations pathogènes ont été identifiées et classées en fonction de la nature du défaut qu'elles causent. Les médicaments contre la fibrose kystique actuellement disponibles sur le marché sont efficaces contre des mutations spécifiques du CFTR. Par exemple, ivacaftor n'est pas efficace chez les patients homozygotes pour la mutation F508del ; cependant, les combinaisons de lumacaftor et ivacaftor ou tezacaftor et ivacaftor sont bénéfiques chez ces patients. Par conséquent, un test de mutation CFTR est recommandé avant le début du traitement.

Plusieurs tests de détection des mutations du CFTR basés sur les acides nucléiques ont été autorisés par la FDA. Il s'agit notamment du test de génotypage de la fibrose kystique (Celera Diagnostics), du test moléculaire InPlex CF (technologie de la troisième vague), du CFTR de Verigene et du Verigene PolyT (Nanosphere Inc.), et du kit xTAG 39/60 (Luminex Molecular Diagnostics). Le plus récent test approuvé est le test MiSeqDx d'Illumina sur la fibrose kystique à 139 variables basé sur la technologie de séquençage de nouvelle génération.

Bien que l'oncologie domine actuellement le domaine du diagnostic compagnon et complémentaire, la découverte de biomarqueurs prédictifs et les avancées technologiques permettent de progresser dans d'autres domaines thérapeutiques. Bien que les maladies infectieuses et la fibrose kystique puissent progresser rapidement en raison de leur pathogénie relativement simple, les états pathologiques hétérogènes comme l'asthme, la maladie d'Alzheimer et les troubles psychiatriques sont beaucoup plus difficiles. Les lacunes dans les connaissances sur la progression de la maladie et le manque de biomarqueurs prédictifs limitent le développement de diagnostics complémentaires et complémentaires pour ces maladies polygéniques. La difficulté de prélever des échantillons et la rareté des biomarqueurs sanguins constituent d'autres défis.

Malgré ces défis, on estime que le marché des diagnostics compagnons et complémentaires dépassera 7 milliards de dollars d'ici 2024. L'industrie s'éloigne du paradigme " un médicament, un test ", et les entreprises formulent maintenant des systèmes à haut débit et des panels multibiomarqueurs pour tester plusieurs médicaments à la fois. Ce flux exige que les organismes de réglementation formulent des politiques pour les diagnostics complémentaires et les tests élaborés en laboratoire afin d'assurer la sécurité des patients.