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En exclusivité avec les co-fondateurs de CELLINK, Erik Gatenholm et le Dr Héctor Martínez

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CELLINK est une société de bioimpression 3D basée à Göteborg, en Suède, et a été l'une des premières entreprises au monde à proposer une bioencre imprimable 3D, utilisée pour imprimer des organes et tissus humains

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En seulement quatre ans d'existence, l'entreprise a été en mesure de commercialiser des produits utilisés dans plus de 700 laboratoires et 50 pays. Cette startup a fait beaucoup de progrès importants dans la création de la technologie essentielle pour rendre la bioimpression 3D plus répandue et accessible à ceux qui n'ont pas les ressources nécessaires. De plus, Cellink a adopté une approche multidisciplinaire et tactique pour conquérir la bioingénierie tissulaire en examinant le problème de la génétique, de la protéomique, des constituants de la matrice extracellulaire, des molécules d'adhésion, de la structure des échafaudages, des modèles 3D haute fidélité et de la bioingénierie de haut niveau.

Après avoir participé à la création de la première cornée bio-imprimée 3D, CELLINK a également lancé récemment la première bio-imprimante holographique appelée Holograph X. En 2017, l'introduction en bourse de CELLINK a été sur-souscrite à plus de 1070% et le fondateur Erik Gatenholm a également été placé sur la liste "30 under 30" de la Forbes en 2018. L'acquisition de Dispendix GmbH par la société fin 2018 promet d'apporter des compléments intéressants à ses innovations.

J'ai eu l'occasion de parler aux co-fondateurs du parcours et de la technologie de CELLINK lors de la conférence Science in the Age of Experience organisée par Dassault Systèmes.

Alice Ferng, Medgadget : C'est très excitant de rencontrer d'autres personnes dans le monde de la bioimpression et de l'ingénierie tissulaire - parlez-moi de vous et de ce qui vous a amené à la bioimpression.

Erik Gatenholm, PDG et co-fondateur de CELLINK : Je suis titulaire d'un baccalauréat en gestion des affaires de la Virginia Tech University, puis d'une maîtrise ès sciences en gestion axée sur l'innovation et les sciences de la vie de l'Université de Göteborg. Je suis donc davantage du côté commercial et j'apporte la technologie aux scientifiques en bâtissant l'entreprise par le biais du marketing, des ventes et de la gestion.

Héctor Martínez, CTO et co-fondateur de CELLINK : J'ai une formation en ingénierie traditionnelle, avec une spécialisation en bio-ingénierie. J'ai fait mon baccalauréat en génie au Texas, puis j'ai déménagé en Suède pour une maîtrise en génie biomédical, puis j'ai continué pour obtenir un doctorat en génie tissulaire, et c'est là que je me suis lancée en bioimpression.

Medgadget : Qu'est-ce qui a motivé la création de cette entreprise ? Avec quel type de tissu avez-vous commencé à travailler ?

Dr Martínez : J'ai commencé par le cartilage - le cartilage auriculaire (oreille) - et j'ai beaucoup travaillé avec les chondrocytes. C'était en 2011.

M. Gatenholm : Bien que le concept de la bio-impression 3D existe depuis un certain temps déjà, la logistique et les défis liés à cette technologie ont jusqu'à présent empêché des applications plus complexes. Nous avons commencé par fabriquer une encre universelle pour les tissus cartilagineux, car Hector travaillait beaucoup avec cette encre dans son laboratoire. Mon père était en fait son professeur, donc c'était notre lien.

À l'époque, la bio-impression commençait à faire son apparition, mais les options étaient les suivantes : acheter une bio-imprimante pour 200 000 $ ou en faire une vous-même. Nous l'avons donc commercialisée pour 5 000 $ et nous avons dit : tout le monde mérite d'avoir une imprimante, surtout si vous changez le monde de la médecine, et vous devriez pouvoir le faire à un prix relativement bas. Et nous avons compris que c'était aussi une question de matériel. Le matériau est le moteur du processus de culture cellulaire, de la différenciation, de l'impression de l'échafaudage ou de la création de l'environnement approprié pour ces cellules - l'essentiel, c'est la "bioencre". Nous avons également compris que beaucoup de choses pouvaient être réparées à l'aide d'un logiciel et du bon matériel ; l'imprimante n'est qu'un outil. C'est une super technologie, mais c'est juste un robot. Il a besoin des bonnes instructions, qui proviennent des modèles CAO. C'est essentiellement pour cette raison que nous sommes ici avec Dassault Systèmes ; nous voyons le grand besoin de pouvoir concevoir de meilleurs modèles CAO utilisant à la fois l'intelligence artificielle et l'apprentissage machine pour améliorer la qualité des tissus que nous imprimons afin de pouvoir les rendre encore plus réalistes. Par exemple, si nous imprimons un morceau de foie - si tous les tissus du foie meurent après 5 jours, nous devons décider de ce qui entraîne cela. Est-ce parce que les cellules ne se comportent pas bien dans le matériau ? Est-ce que le modèle que nous imprimons n'est pas vascularisé ? Les vaisseaux vasculaires de ce modèle sont-ils trop petits ? Trop gros ? Il y a beaucoup de choses qui entrent en jeu pour garder les tissus en vie.

Medgadget : Il est très difficile de saisir la structure et la composition naturelles exactes d'un organe et de son microenvironnement - quel organe ou tissu est le prochain à commercialiser (pour un cas d'utilisation non pharmaceutique ; p. ex. implantation) ?

M. Martínez : Cela dépend vraiment de l'endroit où se trouvent les fruits à faible portance. Là où nous voyons ce sont : la peau. La peau est un organe très complexe, mais il y a beaucoup de fonctions qui peuvent être imitées par l'impression des tissus. Nous n'avons pas besoin d'imiter toutes les propriétés de la peau, mais nous pouvons choisir les trois éléments de base les plus importants, comme la barrière - maintenir les cellules dans un environnement humide, mais sec, et avoir la bonne perméabilité pour les cellules.

Cornée. Il y a des preuves que la cornée bio-imprimée a un fort potentiel pour en faire un implant.

Medgadget : Avez-vous réussi à créer et à cultiver des sphéroïdes et des organoïdes ? Pouvez-vous décrire ce que vous faites ici et comment vous les bioimprimez ?

Dr Martínez : Celles-ci ont été très fructueuses pour les applications pharmaceutiques. Nous voulions passer de la 2D à la 3D, et nous en sommes actuellement au stade organoïde. Nous utilisons la bioimpression pour créer des organoïdes plus complexes qui ne sont pas seulement un type de cellules, mais plusieurs types de cellules avec un noyau et une enveloppe de différents types de cellules. Nous offrons la possibilité de les créer d'une manière reproductible, puis de migrer la technologie des organoïdes vers la technologie de la bioimpression.

La bioimpression elle-même se fait par extrusion dans un système coaxial ayant 2 buses où vous imprimez différents types de cellules - 1 pour le noyau, et 1 pour le périmètre.

Medgadget : Utilisez-vous des cellules primaires ou des cellules progénitrices ? Comment les intégrez-vous dans votre bio-ingénierie ?

Dr Martínez : Les cellules progénitrices sont tout à fait pertinentes pour la conversation d'aujourd'hui parce que nous avons fait beaucoup de travail avec les lignées cellulaires. Beaucoup de travail a été fait en 2D et traduit en 3D. Mais si vous voulez plus de modèles relatifs et plus de données prédictives, alors nous devons commencer à cultiver des cellules primaires. Il s'avère que les cellules primaires ne fonctionnent pas très bien en 2D. Et même dans les modèles 3D, ils ne vivent pas longtemps ; parfois, vous ne pouvez les garder en vie que quelques jours avant qu'ils ne commencent à mourir. Ce qui entre en jeu, c'est donc un bon biomatériau - et ce que j'entends par "bon", c'est qu'il est spécifique au type cellulaire.

Nous travaillons beaucoup avec des chercheurs et des pathologistes en cancérologie pour comprendre la composition des tissus et de l'environnement. Ensuite, nous établissons l'objectif et travaillons à rebours - nous avons besoin de ce type de collagène, de laminines, de peptides spécifiques, de protéines, de matrice extracellulaire (ECM) ou de composants ECM qui permettront aux cellules de les reconnaître comme elles le font dans un environnement plus naturel. Comme vous l'avez mentionné au sujet de votre travail avec les matrices dans votre doctorat - ce sont tous des ingrédients clés.

Ce serait l'idéal si nous pouvions avoir un matériau entièrement synthétique où il est complètement chimiquement défini, mais nous sommes loin de cela parce que la nature a fait un travail fantastique en fournissant juste les bons environnements pour les cellules. Nous sommes donc encore loin d'une imitation complète, mais nous pouvons apprendre beaucoup de la nature pour identifier les ingrédients clés qui permettront aux cellules de se comporter comme elles le font dans un scénario in vivo.

Medgadget : Quelle est la période la plus longue pendant laquelle vous avez gardé en vie une culture de cellules bio-imprimées ?

M. Martinez : Dans la dernière étude, c'était environ 90 jours. Dans une autre étude que nous avons réalisée avec des cellules cardiaques, nous avons comparé la culture de cardiomyocytes primaires de façon traditionnelle - qui sont morts après environ 4 à 5 jours - avec des cardiomyocytes cultivés qui ont été mis dans une bioencreuse adaptée au cœur. Nous avons réussi à garder ces cellules en vie pendant 28 jours, ce qui représente une amélioration considérable.

(C'est assez impressionnant ! C'est assez long pour programmer les cellules à l'aide de divers protocoles de différenciation et offre la possibilité de transformer les cellules souches en types de cellules spécifiques dans un environnement de niche spécifique lorsqu'il est couplé avec la précision des technologies de bioimpression 3D.]

Medgadget : Quelle est la prochaine étape dans l'évolution de votre technologie ? Sur quoi travaillez-vous ?

M. Gatenholm : CELLINK a acquis quelques sociétés, il y a donc beaucoup à faire. Le flux de travail pour la bio-impression se compose des éléments suivants : 1) en commençant par le plan (le modèle CAO), qu'il s'agisse de votre propre conception, d'un dépôt ou de celle de votre patient (c'est probablement l'idéal), 2) ensuite vous avez votre encre et vos cellules - vous placez vos cellules dans votre encre pour un biomatériau chargé de cellules que vous chargez dans votre imprimante, 3) ensuite vous chargez votre fichier, et 4) vous imprimez le tissu. Et la quatrième dimension dont beaucoup de gens parlent est la culture. Ce flux de travail est très excitant, mais nous ajoutons maintenant la capacité de tester les médicaments.

Nous venons d'acquérir une société appelée Dispendix GmbH. Ils ont développé un distributeur rapide de nanolitres. Il s'agit donc d'un système de distribution à haut débit où vous pouvez prendre vos mouchoirs imprimés et les placer à l'intérieur du robot de distribution, et distribuer les composés. Vous pouvez voir l'effet des composés sur les tissus.

Nous avons aussi récemment mis au point un système d'imagerie à cellules vivantes, qui est un microscope permettant de suivre les tissus sur de longues périodes de temps. Par exemple, vous pouvez voir les effets d'un médicament sur plusieurs jours, plusieurs jours ou plusieurs semaines. Il est à base de fluorescents et intégré à un incubateur. À l'aide de l'intelligence artificielle, il compte vos cellules et examine leur morphologie et leur comportement pour voir si elles produisent les bonnes protéines et d'autres choses de ce genre. Ensuite, vous pouvez comparer les données avec ce que vous aviez prévu - comme votre tissu réel avec le modèle CAO pour voir s'il y a des différences.

C'est un domaine. De l'autre côté de notre spectre, il y a la génétique - le séquençage de l'ADN et de l'ARN avant la bioimpression et la création des tissus. C'est un flux de travail très large, mais nous établissons beaucoup de pièces en parallèle. C'est très excitant parce que tout le monde comprend que pour comprendre l'anatomie humaine en dehors du corps, il faut aller dans l'environnement 3D. Vous ne pouvez pas rester dans la 2D ; elle a déjà fait ses preuves.