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Le mécanisme de résistance aux antibiotiques montre le talon d'Achille

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Une équipe de recherche internationale dirigée par des scientifiques du Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas à Houston (UTHealth) a découvert comment une protéine libérée par une superbactérie mortelle permet au micro-organisme de sentir et d'éviter l'attaque du système immunitaire et des antibiotiques.

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Cette découverte pourrait mener à l'élaboration de nouvelles stratégies contre les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV), qui causent des milliers de décès aux États-Unis seulement.

Nous avons découvert le " talon d'Achille " d'un important agent pathogène associé aux hôpitaux et multirésistant aux médicaments ", a déclaré Cesar Arias, MD, PhD, professeur à la McGovern Medical School de l'UTHealth et titulaire de la chaire Herbert L. et Margaret W. DuPont sur les maladies infectieuses. "En identifiant le principal médiateur de la réponse aux antibiotiques et la première ligne de défense de notre système immunitaire, cela ouvrira des voies de recherche thérapeutiques et diagnostiques majeures contre ces organismes qui sont associés à la maladie chez les patients gravement malades." Arias est l'auteur principal de l'article publié par les chercheurs dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), qui est intitulé " Antimicrobial sensing coupled with cell membrane remodeling mediates antibiotic resistance and virulence in Enterococcus faecalis "

La résistance aux antibiotiques représente une menace majeure pour la santé mondiale au XXIe siècle, ont écrit les auteurs. L'infection par l'ERV est le plus souvent associée aux établissements de soins de santé et figure dans le dernier rapport sur les menaces des Centers for Disease Control. On estime que l'ERV infecte 54 500 personnes aux États-Unis chaque année et qu'il a causé 5 400 décès en 2017.

Les entérocoques résistants à la vancomycine sont passés maîtres dans l'art d'évoluer pour contrecarrer notre arsenal de médicaments antibiotiques, et certaines souches sont maintenant résistantes à tous les antimicrobiens disponibles. " Les entérocoques ont développé une résistance sous les pressions sélectives de l'environnement moderne des soins de santé en raison de leur plasticité génomique et de leur capacité à acquérir et à diffuser un vaste répertoire de déterminants de la résistance aux antibiotiques ", ont expliqué les auteurs. Les détails de la façon dont les bactéries peuvent développer une résistance ne sont pas aussi clairs, cependant. "Nous savons que les bactéries ont des systèmes innés de réponse au stress, mais nous ne comprenons pas entièrement comment ces réponses sont déclenchées pour provoquer une résistance aux antibiotiques ", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Ayesha Khan, doctorante dans le programme de microbiologie et de maladies infectieuses de l'École supérieure de sciences biomédicales de l'université du Texas (MD Anderson Cancer Center UTHealth).

Les bactéries ont développé des stratégies évolutives pour protéger leurs membranes cellulaires (CM) contre les attaques des antibiotiques et des peptides antimicrobiens (AMP) produits par le système immunitaire inné de l'organisme. Les médicaments qui agissent sur la membrane cellulaire comprennent la daptomycine (DAP), un antibiotique de première ligne qui pourrait être la seule option contre les infections à ERV les plus profondes. Cependant, certaines souches d'Enterococcus faecalis et d'Enterococcus faecium ont maintenant développé une résistance au DAP (DAP-R), qui est liée à des changements dans la composition et la distribution de leurs phospholipides de CM. Ce mécanisme est lié au système de réponse au stress LiaFSR qui est présenté par les entérocoques et d'autres bactéries, et qui intervient dans la régulation de l'enveloppe cellulaire, et dans l'acquisition de la résistance aux médicaments et l'adaptation aux facteurs de stress environnementaux.

" Nous avons déjà montré que le système LiaFSR régule la résistance à la DAP et à l'AMP chez les entérocoques en provoquant des changements majeurs dans l'enveloppe cellulaire, notamment des modifications de la teneur en phospholipides CM et de l'architecture ", a écrit l'équipe. "L'évolution expérimentale quantitative a montré que les voies d'accès au DAP-R nécessitent une activation initiale de la réponse LiaFSR suivie de changements dans les enzymes phospholipidiques."

La recherche récemment rapportée de l'équipe utilisant des souches cliniques d'ERV a maintenant démontré comment une protéine appelée LiaX - " une protéine de fonction inconnue auparavant " - est libérée par les bactéries ERV dans l'environnement, pour détecter la présence d'antibiotiques tels que la daptomycine, et déclencher la restructuration de la cellule bactérienne pour empêcher la destruction par le médicament. LiaX, ont-ils découvert, est un acteur majeur du système LiaFSR.

"La façon dont la daptomycine agit pour tuer les bactéries n'est pas complètement comprise ", a noté Khan. "Nous savons que les bactéries ont un "septum de division", une région au milieu de la cellule où elles se divisent, et que la daptomycine se lie au septum pour tuer la cellule. Cependant, la bactérie a appris comment détourner l'antibiotique de sa cible." Les nouveaux résultats suggèrent que LiaX pourrait cesser de se lier efficacement à la daptomycine. "Nous appelons LiaX le modulateur principal de la résistance, et il indique essentiellement aux bactéries de remodeler leur enveloppe cellulaire protectrice, ce qui fait que la daptomycine se lie au septum et permet à la cellule de survivre ", a déclaré M. Khan.

Les scientifiques ont noté qu'une souche clinique particulière d'ERV, qui avait été isolée chez un patient atteint d'une infection sanguine à l'ERV, était initialement sensible à la daptomycine, mais qu'elle a ensuite développé une résistance à la daptomycine après que le patient ait été traité avec l'antibiotique. " Nous avons observé des niveaux élevés de la protéine à l'extérieur de la cellule qui se liait à l'antibiotique et signalait à la cellule d'activer la réponse au stress ", a dit M. Khan.

Les résultats suggèrent que la protéine LiaX alerte efficacement la bactérie en présence d'antibiotiques. Les chercheurs ont également découvert qu'en plus de détecter les antibiotiques, la protéine LiaX peut également signaler quand une réponse immunitaire a déclenché la production d'AMP, qui agissent pour détruire l'enveloppe cellulaire, un peu comme le fait la daptomycine. " Ce que nous avons révélé, c'est que non seulement LiaX agit comme une protéine sentinelle qui s'accroche à la daptomycine, mais qu'il peut détecter les peptides antimicrobiens créés par notre système immunitaire et susciter la même réponse de restructuration cellulaire ", a déclaré M. Khan. " ...nos conclusions sur la médiation de la résistance à l'immunité innée par LiaX pourraient également expliquer le fait que certaines souches cliniques d'entérocoques présentent une résistance à la DAP, même en l'absence d'exposition réelle à l'antibiotique ", ont suggéré les chercheurs.

Les résultats collectifs indiquent non seulement que l'ERV produit une protéine sentinelle qui peut protéger les bactéries contre les antibiotiques et le système immunitaire, mais que sa protection rend intrinsèquement les bactéries plus mortelles pendant l'infection. " ... dans les milieux cliniques, les changements dans le LiaX pourraient favoriser la colonisation entérocoque, la résistance aux facteurs de stress métaboliques et l'immunité innée de l'hôte ", ont écrit les chercheurs.

Bien que la nouvelle recherche démontre comment l'évolution bactérienne oriente la résistance et la résilience accrues aux médicaments, les résultats pourraient également aider les chercheurs à élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques. " En résumé, nos résultats mettent en évidence le rôle majeur d'une seule protéine dans l'orchestration de la réponse au stress de l'enveloppe cellulaire aux antibiotiques, influençant l'adaptation membranaire et la virulence ", concluent les auteurs. " Cette fonction critique suggère que LiaX pourrait être une cible potentielle pour le développement de molécules antiadaptation qui pourraient éventuellement restaurer l'efficacité des antimicrobiens largement utilisés et améliorer les mécanismes d'immunité innée pour éliminer les bactéries infectieuses multirésistantes "