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Certains séquençages génétiques ne permettent pas d'analyser de grands segments d'ADN

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Experts de l'UTSW : les lacunes dans le séquençage de l'exome entier clinique dans les grands laboratoires commerciaux indiquent un problème plus vaste

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Les points forts

La réanalyse d'échantillons de patients provenant de trois laboratoires américains montre que la plupart des tests n'ont pas analysé correctement plus d'un quart des gènes.

Les chances de détecter un trouble varient grandement selon les gènes que le laboratoire a complètement analysés dans un échantillon donné.

DALLAS, TX - Les enfants qui subissent un séquençage génétique étendu n'obtiennent peut-être pas l'analyse approfondie de l'ADN à laquelle leurs parents s'attendaient, selon les experts du Centre médical du sud-ouest de l'UT.

Un examen des tests cliniques de trois grands laboratoires américains montre que le séquençage de l'exome entier ne permet pas systématiquement d'analyser correctement de grands segments d'ADN, une déficience potentiellement critique qui peut empêcher les médecins de diagnostiquer avec précision des maladies génétiques potentielles, de l'épilepsie au cancer.

La réanalyse effectuée par UT Southwestern montre que chaque laboratoire a, en moyenne, examiné de façon adéquate moins des trois quarts des gènes - 34, 66 et 69 % - et qu'il y avait des écarts étonnamment importants dans leur capacité à détecter des troubles spécifiques.

Les chercheurs affirment avoir mené l'étude parce qu'ils croient que de grandes différences dans la qualité des tests sont endémiques dans le séquençage génétique clinique, mais qu'elles n'ont pas été bien documentées ni communiquées aux cliniciens.

" Beaucoup de médecins qui commandent ces tests ne savent pas que cela se produit ", dit Jason Park, MD, PhD, professeur agrégé de pathologie à l'UT Southwestern. " Beaucoup de leurs patients sont de jeunes enfants atteints de troubles neurologiques, et ils veulent obtenir le test de diagnostic le plus complet. Mais ils ne réalisent pas que le séquençage de l'exome entier peut manquer quelque chose qu'un test génétique plus ciblé trouverait."

Le séquençage de l'exome entier, une technique d'analyse des gènes producteurs de protéines, est de plus en plus utilisé dans les soins de santé pour identifier les mutations génétiques qui causent des maladies - principalement chez les enfants mais aussi chez les adultes atteints de maladies rares ou non diagnostiquées. Toutefois, M. Park affirme que le processus d'analyse complète des quelque 18 000 gènes d'un exome est intrinsèquement difficile et sujet à des oublis. Environ la moitié des tests ne permettent pas de mettre en évidence une mutation.

La nouvelle étude publiée dans Clinical Chemistry donne un aperçu des raisons pour lesquelles certaines analyses pourraient revenir négatives.

Les chercheurs ont ré-analysé les tests d'exomes de 36 patients effectués entre 2012 et 2016-12 dans chacun des trois laboratoires cliniques nationaux - et ont trouvé des résultats très contrastés et une incohérence dans l'analyse complète des gènes. Un gène n'était pas considéré comme complètement analysé à moins que le laboratoire n'atteigne un seuil accepté par l'industrie pour une analyse adéquate de tout l'ADN qui code la protéine, ce qui est défini comme le séquençage de ce segment au moins 20 fois par test.

Notamment, moins de 1,5 % des gènes ont été complètement analysés dans les 36 échantillons. Un examen des tests d'un laboratoire a montré que 28 % des gènes n'étaient jamais examinés de manière adéquate et que seulement 5 % étaient toujours couverts. Un autre laboratoire a constamment couvert 27 % des gènes.

" Et les choses commencent vraiment à s'effondrer quand vous commencez à penser à utiliser ces tests pour éliminer une maladie ", dit Park. "Un résultat négatif de l'exome n'a pas de sens quand tant de gènes ne sont pas analysés en profondeur."

Par exemple, les chances de détecter un trouble épileptique à partir de l'un des 36 tests variaient grandement selon les gènes analysés. Un laboratoire a effectué plusieurs tests sur des patients qui ont permis d'examiner en détail plus des trois quarts des gènes associés à l'épilepsie, mais le même laboratoire avait trois autres échantillons de patients dont moins de 40 p. cent ont été analysés en détail.

Trois tests d'un autre laboratoire ont donné un résultat inférieur à 20 %.

"Lorsque nous avons vu ces données, nous avons pris l'habitude de demander aux laboratoires de nous renseigner sur la couverture de certains gènes ", explique Garrett Gotway, MD, PhD, généticien clinique à l'Université du Sud-Ouest, qui est l'auteur correspondant de l'étude. "Je ne pense pas que vous pouvez vous attendre à une couverture complète de 18 000 gènes à chaque fois, mais il est juste de s'attendre à 90 % ou plus."

Les résultats s'appuient sur des recherches antérieures qui ont révélé des lacunes et des disparités similaires dans le séquençage du génome entier, une technique qui permet d'examiner tous les types de gènes, qu'ils produisent ou non des protéines.

M. Gotway espère que les résultats inciteront davantage de médecins à demander aux laboratoires quels gènes ont été couverts et à faire pression pour améliorer l'uniformité de la qualité des tests. Il encourage également les médecins - avant même de commander le test - à se demander si le séquençage de l'exome entier est la meilleure approche pour le patient.

" Les exomes cliniques peuvent être utiles dans les cas complexes, mais vous n'en avez probablement pas besoin si un enfant est épileptique et n'a pas d'autres problèmes cliniques compliqués ", dit M. Gotway. "Il y a une bonne chance que le test de l'exome soit négatif et les parents se posent encore des questions sur la base génétique de la maladie de leur enfant."

Dans ces cas, M. Gotway suggère de commander un test génétique plus petit qui analyse complètement un panel de gènes associés à cette maladie. Il dit qu'ils sont moins coûteux et tout aussi susceptibles d'aider les médecins à trouver des réponses.