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#Actualités du secteur
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Efficacité et innocuité du Lanabecestat pour le traitement de la maladie d'Alzheimer précoce et légère
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1. Bien qu'il ait été bien toléré dans les cas de maladie d'Alzheimer légère et précoce, le lanabécestat, un inhibiteur de la BACE1, s'est révélé généralement inefficace pour ralentir le déclin cognitif et fonctionnel.
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Niveau d'évaluation des preuves : 1 (Excellent)
Les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires définissent les caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer (MA). Les inhibiteurs de l'enzyme 1 de clivage APP du site bêta (BACE1) peuvent réduire la formation de peptides Aβ. Par conséquent, l'objectif des essais randomisés, multicentriques, mondiaux, à double insu et contrôlés par placebo AMARNATH et DAYBREAK-ALZ était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du lanabécestat, un inhibiteur de la BACE1, pour ralentir la détérioration cognitive et la progression de la maladie, comparativement au placebo, dans la MA précoce et légère. AMARANTH a été administré sur une période de 104 semaines, à des personnes atteintes d'une déficience cognitive légère (DCL) liée à la MA ou d'une démence légère liée à la MA. DAYBREAK-ALZ a également inclus des patients atteints de démence légère, avec une période de 78 semaines contrôlée par placebo, et une période subséquente de 78 semaines pendant laquelle tous les participants sont passés au lanabécestat. Les participants ont été stratifiés en fonction de leur état cognitif au départ et répartis également au hasard en doses quotidiennes uniques de 20 mg de lanabécestat, de 50 mg de lanabécestat ou de placebo. Les outils d'évaluation pour déterminer la déficience étaient la sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer en 13 points (ADAS-Cog13), l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer - inventaire des activités de la vie quotidienne (ADCS-iADL), Questionnaire sur les activités fonctionnelles (FAQ), Échelle intégrée d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (iADRS), Évaluation clinique de la démence - somme des cases (CDR-SB), Inventaire neuropsychiatrique (NPI) et Examen miniature de l'état mental (MMSE). Les effets indésirables signalés, le poids et les signes vitaux, les tests de laboratoire, l'examen physique (p. ex., neurologique, dermatologique et d'imagerie) et le suicide ont également été évalués tout au long des études. Enfin, les biomarqueurs liés aux marqueurs amyloïdes (LCR Aβ-42 et Aβ-40), au volume de l'hippocampe (IRM) et à la charge amyloïde (TEP du florbétapir) ont été évalués. Le principal résultat était le changement par rapport aux données de base dans l'ADAS-Cog13. Au total, 2 218 participants étaient admissibles au programme AMARANTH (âge moyen [ÉT] = 71,3 [7,1] ans) et 1 722 étaient admissibles au programme DAYBREAK-ALZ (âge moyen [ÉT] = 72,3 [7,0] ans). Les scores cognitifs et fonctionnels de base étaient semblables d'une étude à l'autre malgré les différences de statut de la maladie, bien que toutes les études aient obtenu au moins un ET inférieur à la moyenne de la population pour le DCL et trois ET inférieurs pour la MA légère. Les deux études ont été interrompues prématurément pour des raisons de futilité, ce qui a probablement eu un impact sur les résultats. L'incidence des décès était semblable dans les deux groupes de traitement dans ces deux études ; l'abandon de l'étude en raison d'effets indésirables était le plus élevé dans le groupe recevant 50 mg de lanabécestat (différence de 2,5 %). Plus précisément, le groupe recevant 50 mg de lanabécestat a connu une hypopigmentation accrue des cheveux, et les deux groupes de lanabécestat ont entraîné un nombre plus élevé d'événements psychiatriques émergents. En ce qui concerne les capacités cognitives et fonctionnelles pendant la durée des études, le lanabécestat n'a pas ralenti le déclin par rapport au placebo. Les groupes de traitement par 20 mg et 50 mg d'AMARANTH ont présenté une perte de volume de l'hippocampe significativement plus importante (-0,52 % et -0,48 %, respectivement) que le placebo, mais ces résultats n'ont pas été observés dans le groupe DAYBREAK-ALZ. Toutefois, aucune différence significative n'a été constatée dans les mesures cognitives et, dans certains cas, une détérioration de la fonction a été notée dans les groupes traités par le lanabécestat, sans qu'il y ait de différence notable entre les deux études. Malgré une interruption précoce, ces vastes études suggèrent que le lanabécestat, un inhibiteur de la BACE1, ne semble pas servir d'agent de modification de la maladie dans les conditions actuelles.