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Le NIST met au point un système de référence pour la détection des mutations génétiques liées aux grandes maladies

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On pense que de nombreuses maladies graves, dont l'autisme, la schizophrénie et de nombreux troubles cardiaques, résultent de la mutation de l'ADN d'un individu. Mais certaines grandes mutations, qui ne représentent encore qu'une petite fraction du génome humain total, ont été étonnamment difficiles à détecter.

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Aujourd'hui, les chercheurs du National Institute of Standards and Technology (NIST) ont mis au point un moyen permettant aux laboratoires de déterminer avec quelle précision ils peuvent détecter ces mutations, qui prennent la forme d'insertions et de délétions importantes dans le génome humain. La nouvelle méthode et le matériel de référence permettent aux chercheurs, aux laboratoires cliniques et aux développeurs de technologies commerciales de mieux identifier les grandes modifications du génome qui leur échappent actuellement et les aideront à réduire les fausses détections de modifications du génome.

Les chercheurs présentent leur nouvelle référence en matière de biotechnologie de la nature.

Les scientifiques du projet du génome humain ont généré le premier génome de référence à la fin des années 1990, à partir d'une collection de séquences de génomes de différents individus. Lorsque les scientifiques séquencent l'ADN, ils le découpent essentiellement au hasard en plus petits morceaux, qui doivent ensuite être reconstitués comme un puzzle.

Les éléments constitutifs de l'ADN comprennent quatre types de bases : l'adénine (A), la cytosine (C), la guanine (G) et la thymine (T), reliées entre elles pour former 23 chromosomes dans les cellules humaines. Ces codes génétiques contiennent toutes les informations de la vie. Pour comprendre la base génétique d'une maladie donnée, les scientifiques séquencent l'ADN d'une personne et le comparent à un génome de référence. Les différences entre la séquence d'ADN de l'individu et le génome de référence sont appelées des variantes. Certaines de ces variantes, qui peuvent aller de l'insertion et de la suppression de 50 à des dizaines de milliers de lettres (ou bases) sur les quelque 6,4 milliards de bases qui constituent le génome humain, se révèlent être liées à une maladie.

Au cours des huit dernières années, le consortium Genome in a Bottle (GIAB) dirigé par le NIST, qui comprend des membres du gouvernement fédéral, du monde universitaire et de l'industrie, a développé des critères de référence pour le génome humain entier pour de petites variantes de sept individus. Pour ce nouveau document, le NIST a travaillé avec le GIAB pour développer une nouvelle référence pour les insertions et les suppressions importantes. Pour former ce point de référence, le NIST a intégré les résultats de 19 approches d'analyse différentes des membres du GIAB, en utilisant les données publiques du GIAB provenant d'un ensemble bien caractérisé d'ADN humain d'une famille d'ascendance juive ashkénaze d'Europe de l'Est (NIST Reference Material 8392).

Le Genome in a Bottle Consortium du NIST est un consortium public-privé-académique hébergé par le NIST pour développer l'infrastructure technique (normes de référence, méthodes de référence et données de référence) afin de permettre la transposition du séquençage du génome humain complet à la pratique clinique. Dans cette animation, apprenez-en plus sur le processus de séquençage du génome et pourquoi les normes sont une partie si importante de ce processus.

"Tout comme une entreprise fabriquant des règles pourrait comparer sa règle à un bâton de mesure standard pour s'assurer qu'elle mesure la bonne distance, les laboratoires cliniques effectuant le séquençage de l'ADN peuvent mesurer l'ADN du matériau de référence du NIST et comparer leur réponse à ce nouveau point de référence pour s'assurer qu'ils mesurent bien les insertions et les suppressions de grande taille", a déclaré Justin Zook, ingénieur biomédical au NIST.

Depuis des années, les laboratoires détectent avec précision de nombreuses petites insertions et délétions dans le génome. On pourrait penser qu'il serait plus facile de détecter les insertions et les délétions plus importantes, mais c'est en fait plus difficile, car "les technologies de séquençage les plus utilisées produisent des chaînes de code génétique relativement courtes, ce qui rend difficile la reconstruction de ce qui se passe", explique M. Zook. Grâce aux nouvelles technologies de séquençage de l'ADN, il est désormais possible de détecter beaucoup plus d'insertions et de délétions importantes.

Imaginez le génome comme un livre. Le benchmark aide les scientifiques à détecter les grands chapitres qui manquent (chapitres supprimés) ou qui ne sont pas dans l'original (chapitres insérés).

"Le séquençage de l'ADN, c'est comme déchiqueter le livre en plus petits morceaux et essayer de trouver des différences entre le livre déchiqueté et un livre similaire, peut-être le même livre avant qu'il ne soit soumis à des révisions éditoriales", a déclaré M. Zook. Même si l'ADN est brisé en plus petits morceaux, les nouvelles technologies de séquençage de l'ADN permettent de lire les plus gros morceaux, ce qui facilite la recherche de ces insertions et suppressions plus importantes.

Le Genome in a Bottle Consortium du NIST est un consortium public-privé-académique hébergé par le NIST pour développer l'infrastructure technique (normes de référence, méthodes de référence et données de référence) afin de permettre la transposition du séquençage du génome humain complet à la pratique clinique. Dans cette animation, découvrez pourquoi le développement de ces matériaux de référence est si important.

Ce point de référence pour les insertions et les suppressions importantes améliorera la précision des technologies de séquençage de l'ADN et des méthodes d'analyse, en réduisant la probabilité d'erreurs telles que les faux positifs et les négatifs. Un faux positif signifie détecter une insertion ou une délétion dans le génome qui n'est pas réelle, tandis qu'un faux négatif signifie ne pas détecter un changement dans le génome alors qu'il est réellement présent.

La réduction des faux positifs et négatifs est essentielle, en particulier dans les milieux cliniques où de nombreuses maladies telles que l'autisme, la schizophrénie et les maladies cardiovasculaires ont été liées à des variantes structurelles. Par exemple, si un laboratoire clinique procède au séquençage de l'ADN d'un patient, un faux négatif peut faire manquer la modification du génome qui est à l'origine de la maladie, ce qui entraîne des traitements incorrects.

À terme, les applications de l'étalon aideront les laboratoires à détecter les variantes structurelles associées aux maladies en validant leurs méthodes.

Pour les chercheurs du NIST, les prochaines étapes consistent à caractériser les régions difficiles du génome qui contiennent des séquences répétitives. Les technologies et les méthodes de séquençage de l'ADN continuent de s'améliorer, ce qui permet aux chercheurs de pénétrer dans des régions plus difficiles du génome et d'identifier des variantes structurelles plus difficiles à détecter.

Mais selon M. Zook, c'est précisément la raison pour laquelle il est agréable de travailler dans ce domaine, car les technologies ont évolué et se sont améliorées au cours des 30 dernières années. Il estime que la collaboration avec le GIAB est la clé de ces efforts : "Tout ce travail ne serait pas possible si nous n'étions pas capables de collaborer avec un groupe de personnes diverses ayant des domaines d'expertise différents"