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La perte d'hormones placentaires affecte le développement du cerveau et augmente le risque de troubles neurocomportementaux

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Une étude récente menée sur des souris est la première à apporter la preuve directe que la perte d'une hormone placentaire peut altérer le développement cérébral à long terme de la progéniture.

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L'étude, dirigée par les chercheurs du laboratoire d'Anna Penn, MD, PhD, actuellement au Vagelos College of Physicians and Surgeons de l'Université Columbia, et précédemment au Children's National Hospital de Washington, D.C., a révélé que la réduction des quantités d'une seule hormone appelée allopregnanolone (ALLO) dans le placenta provoquait des altérations du cerveau et du comportement chez la progéniture masculine qui ressemblent aux changements observés chez certaines personnes atteintes de troubles du spectre autistique (TSA). Le cerveau du fœtus en développement rencontre normalement cette hormone au cours de la deuxième moitié de la grossesse. Les chercheurs ont également démontré que les modifications structurelles et comportementales du cerveau de la progéniture masculine pouvaient être évitées par une injection unique d'ALLO administrée en fin de grossesse. Ils suggèrent que leurs résultats laissent entrevoir la possibilité d'utiliser à l'avenir le remplacement de l'hormone placentaire comme approche pour prévenir certains troubles neurocomportementaux.

"Notre étude donne un aperçu nouveau et fascinant de la façon dont la perte d'hormones placentaires - qui se produit lors d'une naissance prématurée ou si le placenta cesse de fonctionner correctement pendant la grossesse - peut entraîner des changements structurels à long terme dans le cerveau qui augmentent le risque d'autisme ou d'autres troubles neuropsychiatriques", a déclaré Claire-Marie Vacher, PhD, professeur adjoint de sciences néonatales au département de pédiatrie du Vagelos College of Physicians and Surgeons de l'université Columbia. "Ce qui est encourageant, c'est que ces troubles peuvent être évités s'ils sont diagnostiqués et traités à un stade précoce." Vacher est l'auteur principal de l'article publié par l'équipe dans Nature Neuroscience, intitulé "La fonction endocrine placentaire façonne le développement cérébelleux et le comportement social", dans lequel les auteurs concluent : "Le remplacement hormonal placentaire pourrait offrir de nouvelles possibilités thérapeutiques pour prévenir les troubles neurocomportementaux ultérieurs."

Il a été démontré que la naissance prématurée augmente le risque de troubles du spectre autistique et d'autres problèmes de développement, en particulier chez les garçons. Plus un bébé est prématuré, plus le risque de déficits moteurs ou cognitifs est élevé.

De même, les auteurs ont écrit : "Le dysfonctionnement ou la pathologie placentaire a été associé à un neurodéveloppement anormal, mais les mécanismes de causalité restent largement inconnus." Le placenta est un organe qui fournit au fœtus de l'oxygène et des nutriments et élimine les déchets. Il produit également des hormones, notamment des taux élevés d'ALLO en fin de grossesse, qui peuvent influencer le développement du cerveau. M. Penn, aujourd'hui professeur associé de pédiatrie L. Stanley James au Vagelos College of Physicians and Surgeons de l'université Columbia et chef du service de néonatologie à l'hôpital pour enfants Morgan Stanley de Columbia et de New York-Presbyterian, a inventé le terme "neuroplacentologie" pour décrire ce nouveau domaine de recherche qui relie la fonction placentaire au développement du cerveau.

Environ un enfant sur dix naît prématurément - et est donc privé de niveaux normaux d'ALLO et d'autres hormones - et beaucoup plus de grossesses présentent une mauvaise fonction placentaire. Cependant, comme l'ont noté les auteurs, la plupart des recherches établissant un lien entre une fonction placentaire compromise et les lésions cérébrales se sont concentrées sur les échanges gazeux ou la programmation nutritionnelle, et ont négligé le rôle neuroendocrinien clé du placenta. "De nombreux événements, dont l'infection, la malnutrition et les anomalies génétiques, peuvent perturber la fonction placentaire ou, comme dans le cas d'une naissance prématurée, peuvent modifier brusquement l'environnement hormonal du cerveau en développement", ont écrit les auteurs. "De tels changements pourraient altérer le développement précoce du cerveau ou augmenter la susceptibilité du cerveau immature aux dommages."

L'équipe a estimé que l'ALLO, un modulateur du récepteur GABA-A (GABAAR) dérivé de la progestérone, pourrait représenter une "hormone placentaire clé dans le façonnement du cerveau fœtal" Des études antérieures ont montré que dans le cerveau adulte, l'activité de l'ALLO renforce l'inhibition GABAergique, produisant des effets sédatifs, anxiolytiques, anesthésiques et anticonvulsivants. Et, comme l'ont souligné les chercheurs, "un grand nombre de preuves suggèrent que l'ALLO, par le biais de la signalisation GABAAR, est également un puissant régulateur de nombreux processus neurodéveloppementaux...".

Pour leur étude, les chercheurs ont créé un modèle de souris dans lequel ils ont pu diminuer sélectivement la production d'ALLO pendant la grossesse, de sorte que certains petits soient exposés à une quantité suffisante d'ALLO placentaire, tandis que d'autres ne le sont pas. Les résultats ont montré que lorsque les fœtus mâles et femelles étaient tous deux soumis à une carence en ALLO, les souris mâles - mais pas les femelles - présentaient des comportements de type autistique après la naissance.

Travaillant avec des collaborateurs aux États-Unis, en France et au Canada, le laboratoire de Penn a analysé le développement du cerveau et les résultats comportementaux à long terme chez la progéniture. Leurs études ont montré que les descendants mâles qui n'avaient pas été exposés à l'ALLO placentaire présentaient des changements structurels dans le cervelet, une région du cerveau qui coordonne les mouvements et qui a été liée à l'autisme, alors que leurs compagnons de portée n'en présentaient pas. "En particulier, nous avons observé un épaississement des gaines de myéline, le revêtement lipidique qui protège les fibres nerveuses et accélère la signalisation neuronale", a déclaré Vacher. Le même type d'épaississement est également connu pour se produire de façon transitoire dans le cervelet de certains garçons autistes.

Les chercheurs ont constaté que le degré d'épaississement de la myéline chez les souris mâles juvéniles était en corrélation avec un comportement anormal. Plus l'épaississement de la gaine était important (mesuré par le taux de protéines de la myéline), plus les souris mâles présentaient des comportements proches de l'autisme, tels qu'une diminution de la sociabilité et des activités répétitives.

"Notre modèle expérimental démontre que la perte de l'ALLO placentaire altère le développement du cervelet, y compris celui de la substance blanche", a commenté Penn. "Le développement de la substance blanche cérébelleuse se produit principalement après la naissance, de sorte que le fait de relier un changement de la fonction placentaire pendant la grossesse à des effets persistants sur le développement ultérieur du cerveau est un résultat particulièrement frappant. Ces résultats offrent une nouvelle façon de comprendre une mauvaise fonction placentaire. Des changements subtils mais importants pendant la grossesse ou après l'accouchement peuvent déclencher des troubles du développement neurologique que les enfants connaissent plus tard dans leur vie."

Pour déterminer si des changements similaires pouvaient être observés chez les nourrissons humains, les chercheurs ont examiné les tissus cérébelleux post-mortem de prématurés et d'enfants nés à terme qui étaient décédés peu après la naissance. Ils ont constaté des changements similaires dans les protéines cérébrales en comparant les tissus cérébelleux de bébés mâles nés avant terme et de bébés mâles nés à terme. "La comparaison du cervelet de prématurés humains mâles et femelles a également montré une altération des marqueurs de myélinisation liée au sexe, ce qui suggère des similitudes entre l'insuffisance placentaire ALLO chez la souris et le développement cérébral prématuré chez l'homme", ont déclaré les scientifiques.

Les chercheurs ont également mené des expériences pour étudier le potentiel thérapeutique de l'administration d'ALLO dans leur modèle préclinique. Ils ont constaté que la progéniture mâle des souris ayant reçu une seule injection d'ALLO en fin de grossesse présentait moins de comportements de type autistique. Des résultats similaires ont été observés après une injection de muscimol, un médicament qui améliore la fonction des récepteurs GABA - les mêmes récepteurs qui répondent à l'ALLO. Les niveaux de protéines de myéline dans le cervelet en développement se sont également normalisés avec le traitement. "Notre étude définit empiriquement un rôle critique pour une hormone placentaire spécifique qui peut altérer le développement du cerveau du fœtus en fin de gestation avec des conséquences sur le développement postnatal", ont-ils conclu. "Nos résultats soutiennent l'utilité thérapeutique potentielle de l'administration d'ALLO pendant la gestation si l'ALLO ou ses précurseurs sont déterminés comme étant faibles (comme cela peut se produire en cas d'insuffisance placentaire chronique), mais suggèrent également la nécessité de maintenir l'exposition fœtale à l'ALLO dans une fenêtre physiologique appropriée ", a noté l'équipe.

Ils suggèrent que le fait de comprendre à la fois comment des hormones placentaires spécifiques façonnent le développement normal du cerveau et comment la perte ou le dysfonctionnement placentaire contribue aux déficiences neurologiques chez les personnes nées extrêmement prématurées ou après des grossesses compromises jettera les bases du développement de stratégies de remplacement hormonal visant à maintenir un environnement de développement normal et à prévenir les déficiences à long terme du comportement neurologique.

Penn a ajouté : "Identifier le moment où les niveaux d'hormones clés sont anormaux, et déterminer comment et quand ajuster ces niveaux, offre la possibilité d'intervenir. La réalisation d'études supplémentaires avec notre modèle de souris, et la mesure des niveaux d'hormones chez les mères et les bébés, peuvent conduire à un traitement plus précoce pour réduire ou prévenir les déficiences cognitives et comportementales à long terme chez les fœtus et les nouveau-nés à haut risque."

"Cette étude est une première étape importante dans la compréhension de la façon dont les hormones placentaires peuvent contribuer à des résultats neurocomportementaux humains spécifiques", a déclaré le coauteur de l'étude, Vittorio Gallo, PhD, chef académique par intérim de l'Hôpital national pour enfants et directeur par intérim de l'Institut national de recherche pour enfants. "Nous sommes impatients de poursuivre notre collaboration avec le Dr Penn et son équipe pour aider à définir comment les neurones et la glie cérébelleuse répondent aux facteurs environnementaux, y compris la fonction placentaire, qui peuvent compromettre le développement du cerveau."