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Une double greffe de rein de porc réussie chez un patient en état de mort cérébrale

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L'expérience avait pour but d'évaluer la sécurité de ces greffes, avant qu'elles ne soient testées dans le cadre d'essais cliniques.

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Des scientifiques ont réussi à transplanter deux reins d'un porc génétiquement modifié dans un receveur humain. Ils ont constaté que les organes produisaient de l'urine et n'étaient pas rejetés pendant l'expérience qui a duré plusieurs jours.

La procédure a été réalisée chez un patient en état de mort cérébrale qui était un donneur d'organes enregistré et dont la famille a autorisé la recherche, selon la nouvelle étude, publiée jeudi (20 janvier) dans l'American Journal of Transplantation. L'équipe de recherche a l'intention de transplanter un jour des reins de porc sur des patients vivants, dans le cadre d'essais cliniques formels, mais elle a d'abord voulu répondre à certaines questions de sécurité essentielles

Ils ont abordé ces questions chez le receveur de l'organe, en le surveillant pour détecter tout signe de rejet de la greffe, de transmission de virus du donneur porcin ou de complications chirurgicales qui pourraient être propres à la procédure porc-homme. "Cette approche est fondée sur le principe qu'il faut répondre à ces questions avant d'entreprendre de manière responsable des essais cliniques d'efficacité", écrivent les auteurs de l'étude dans leur rapport.

En septembre 2021, des médecins ont réalisé une expérience similaire avec un patient en état de mort cérébrale au NYU Langone Health, au cours de laquelle ils ont attaché un rein de porc génétiquement modifié au patient, a précédemment rapporté Live Science. Le rein a fonctionné normalement pendant les 54 heures qu'a duré l'étude, filtrant les déchets du sang et produisant de l'urine sans aucun signe immédiat de rejet de la greffe, a indiqué l'équipe de NYU aux médias. Mais le rein est resté à l'extérieur du corps du receveur pendant toute l'expérience, relié à des vaisseaux sanguins dans la partie supérieure de la jambe.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont transplanté non pas un, mais deux reins de porc à l'intérieur du corps du receveur, là où les reins seraient placés lors d'une transplantation interhumaine classique, a déclaré par courriel à Live Science le Dr Jayme Locke, chirurgien principal de l'étude et directeur du Comprehensive Transplant Institute du département de chirurgie de l'université d'Alabama à Birmingham (UAB). De l'obtention des reins de porc à l'opération elle-même, l'étude a suivi exactement la même procédure que celle que l'équipe utilisera dans un futur essai clinique, a précisé Jayme Locke.

Les reins utilisés dans l'étude provenaient d'un porc génétiquement modifié développé par Revivicor, une filiale de United Therapeutics. (Plusieurs auteurs du nouvel article sont des employés de Revivicor, et l'un d'eux est le directeur scientifique de la société) Au début du mois, des médecins ont utilisé un cœur provenant d'un autre porc de Revivicor pour effectuer une première transplantation cardiaque, comme l'a rapporté Live Science. Selon le New York Times, le porc utilisé pour la transplantation cardiaque présentait les mêmes modifications génétiques que le porc utilisé dans la nouvelle étude sur la transplantation rénale.

La plupart de ces modifications génétiques sont destinées à réduire le risque de rejet d'une greffe par le corps humain. Par exemple, les porcs modifiés sont dépourvus de trois gènes qui codent chacun pour des glucides spécifiques ; dans le corps humain, ces molécules de carbone peuvent déclencher une réaction immunitaire agressive. Les porcs donneurs sont également dépourvus d'un gène codant pour un récepteur spécifique de l'hormone de croissance. Sans ce récepteur, les organes des porcs devraient cesser de croître une fois transplantés sur une personne

Enfin, les porcs portent six gènes supplémentaires extraits du génome humain : quatre pour aider à rendre les organes de chaque porc plus familiers au système immunitaire humain et deux pour empêcher la formation de caillots sanguins.

Après avoir extrait les reins du porc donneur, l'équipe a inspecté les organes. Dans l'ensemble, les reins de porc ressemblaient beaucoup aux reins humains, mais différaient sur quelques points, a noté l'équipe

Par exemple, les reins de porc étaient plus doux au toucher, leur surface extérieure était recouverte d'une capsule plus fine et les uretères de porc - les conduits par lesquels l'urine passe du rein à la vessie - avaient un diamètre plus grand que les uretères humains typiques. Pour l'instant, on ne sait pas si ces légères différences peuvent affecter la fonction des reins chez l'homme, mais "ces observations soulignent la nécessité d'une manipulation et d'une technique chirurgicale méticuleuses", notent les auteurs de l'étude dans leur rapport

L'équipe a préparé le receveur humain à la procédure de transplantation en lui retirant ses deux reins et en lui fournissant des médicaments immunosuppresseurs, afin de réduire le risque de rejet de l'organe. Ensuite, après avoir placé les deux reins de porc dans le receveur, l'équipe a surveillé les organes pendant environ trois jours

Ils ont observé que, pendant cette période, l'organisme n'a pas déclenché de réaction immunitaire contre le rein. Lorsqu'un phénomène appelé "rejet hyperaigu" se produit, l'organisme commence à attaquer l'organe transplanté peu après son raccordement au système circulatoire humain, dès que les anticorps présents dans le sang atteignent l'organe. Le porc donneur avait été testé négatif pour les rétrovirus endogènes porcins - des virus qui peuvent se cacher dans l'ADN du porc et infecter les cellules humaines - et l'équipe a confirmé qu'il n'y avait également aucun signe de ces virus après la transplantation

Après la transplantation, le rein droit a d'abord montré une production d'urine "robuste", tandis que le rein gauche a produit beaucoup moins d'urine, en comparaison. La raison de cette différence est inconnue, mais pourrait être liée à la façon dont chaque organe a été initialement prélevé sur le porc donneur, ont noté les auteurs. Par rapport au rein droit, le rein gauche a passé plus de temps à température ambiante après avoir été coupé de l'approvisionnement en sang du porc et avant d'être placé sur de la glace. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour savoir comment de tels facteurs peuvent nuire à la fonction d'un organe de porc chez un receveur humain, ont écrit les auteurs.

Bien que les deux reins aient produit de l'urine, bien qu'en quantités différentes, aucun des deux organes n'a filtré les déchets du sang comme le ferait un rein pleinement fonctionnel. L'équipe a constaté que le niveau de créatinine, un déchet de la fonction des cellules musculaires, dans le sang ne diminuait pas avec le temps et qu'aucun des deux reins n'excrétait de créatinine significative dans l'urine. Il est difficile de savoir si ce dysfonctionnement est dû à des lésions rénales ou s'il est lié aux changements physiologiques causés par la mort cérébrale, ont noté les chercheurs.

"L'environnement de la mort cérébrale est assez hostile, ce qui rend l'évaluation de la fonction rénale difficile", a déclaré Locke. Au cours de l'expérience, les organes du patient ont commencé à défaillir, il a développé une coagulation sanguine anormale, et son sang est également devenu plus acide en raison d'une accumulation d'ions hydrogène. Les chercheurs ont utilisé divers médicaments et perfusions pour contrer ces effets de la mort cérébrale au cours de l'étude, mais même ainsi, les effets pourraient avoir sapé la fonction des reins du porc, ont écrit les auteurs.

"Cette observation n'était pas surprenante pour nous, étant donné que, même dans les transplantations entre humains, les reins de donneurs en état de mort cérébrale ont souvent une fonction de greffe retardée, ce qui signifie qu'ils ne produisent souvent pas d'urine pendant une semaine et qu'il leur faut encore plusieurs semaines pour éliminer la créatinine", a déclaré Locke à Live Science

Dans l'ensemble, l'étude suggère que, bien que de nombreux obstacles aux transplantations de reins de porc à humain aient été surmontés, de nombreuses questions sur la procédure restent sans réponse, ont écrit les auteurs. De futures études sur des personnes en état de mort cérébrale pourraient fournir certaines des réponses à ces questions, tandis que d'autres devront peut-être être étudiées chez des primates non humains. Et finalement, certaines questions seront abordées dans le cadre d'essais cliniques sur des humains vivants.

Mme Locke et ses collègues sont en train de soumettre une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament (Investigational New Drug Application) à la Food and Drug Administration américaine ; une fois autorisée, cette demande permettra à l'équipe d'utiliser les reins de porc génétiquement modifiés dans un essai clinique. L'équipe devra également obtenir l'approbation du comité d'examen institutionnel de l'UAB pour un tel essai. "Ces deux efforts sont en bonne voie", a déclaré M. Locke.