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Le séquençage de l'ARN améliore la détection des fusions génétiques dans les cancers de l'enfant

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Près de 20 % de tous les cancers et métastases résultent de fusions de gènes - des réarrangements chromosomiques qui conduisent à des transcrits chimériques. La détection des fusions génétiques est donc essentielle pour un diagnostic, un pronostic et un traitement précis. Pourtant, les méthodes de diagnostic actuelles telles que la RT-PCR (réaction en chaîne de la polymérase avec transcription inverse), la FISH (hybridation in situ en fluorescence), le caryotype et les réseaux SNP (polymorphisme nucléotidique simple) sont souvent incapables de détecter les fusions génétiques.

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Une nouvelle étude menée par des scientifiques du Princess Máxima Center aux Pays-Bas démontre que le séquençage de l'ARN peut surmonter les limites des méthodes de diagnostic traditionnelles pour identifier les fusions génétiques. Les chercheurs ont réalisé un séquençage de l'ARN sur 24 échantillons présentant un événement de fusion génique connu afin de valider leur méthode. Ils ont ensuite réalisé un séquençage prospectif de l'ARN chez 244 patients, en plus des procédures de diagnostic de routine.

Leurs résultats ont été publiés dans un article de la revue JCO Precision Oncology le 27 janvier, intitulé "Improved Gene Fusion Detection in Childhood Cancer Diagnostics Using RNA Sequencing" L'étude a été financée par NWO, KiKa et la Fondation Adessium.

"Nous avons identifié une fusion génétique cliniquement pertinente dans 83 des 244 cas de la cohorte prospective", notent les auteurs. Les 244 cas étaient constitués d'échantillons de tissus provenant d'enfants soupçonnés d'être atteints d'un cancer et adressés au Centre Princesse Máxima entre fin 2018 et mi-2019.

Les chercheurs ont trouvé 60 fusions à la fois par les techniques de diagnostic de routine et le séquençage de l'ARN, et une fusion par les diagnostics de routine uniquement. Cependant, le séquençage de l'ARN a permis de détecter 24 fusions qui ne pouvaient pas être détectées par les diagnostics de routine, augmentant le rendement diagnostique de 38 à 39 %. Le séquençage de l'ARN a eu l'avantage supplémentaire d'identifier les deux partenaires génétiques impliqués dans la fusion génique, contrairement à la plupart des techniques de routine.

"Le séquençage de l'ARN était déjà utilisé auparavant, mais uniquement chez des enfants très malades pour lesquels le traitement standard avait cessé de fonctionner. Dans notre hôpital de recherche, au Centre Princesse Máxima, nous avons intégré le séquençage de l'ARN dans les diagnostics standard. Notre nouvelle étude montre que cette approche porte ses fruits", a déclaré Bastiaan Tops, MD, chef du laboratoire de diagnostic du Centre Princesse Máxima d'oncologie pédiatrique, et co-directeur de l'étude. "Comme nous pouvons examiner le paysage génétique complet de la tumeur d'un enfant au moment du diagnostic, nous pouvons discuter des conséquences possibles du traitement avec le médecin de l'enfant immédiatement. Cela signifie que nous pouvons offrir aux enfants atteints de cancer les meilleures opportunités, sur la base des dernières connaissances scientifiques."

Pour deux patients, la nouvelle fusion identifiée par le séquençage de l'ARN a conduit les médecins à adopter des options de traitement plus ciblées. Dans le cas d'une fille, le diagnostic du pathologiste a été modifié pour devenir un fibrosarcome infantile, une tumeur des tissus mous, avec une fusion NTRK, ce qui l'a amenée à recevoir un nouveau médicament ciblé dans le cadre d'un essai clinique. Dans un autre cas, le diagnostic d'un garçon d'un an atteint d'une tumeur cérébrale a été modifié, passant de glioblastome à gliome hémisphérique, une tumeur dont l'issue est moins grave. Lorsque le traitement standard a cessé de fonctionner, on lui a donné un médicament de précision qui l'a maintenu stable pendant un an de plus.

"Dans cette étude, nous montrons qu'un seul test qui recherche l'ensemble de l'ARN de la tumeur est presque une fois et demie plus sensible aux défauts génétiques du cancer infantile", a déclaré Patrick Kemmeren, MD, chef de groupe et chef du Big Data Core au Centre Princesse Máxima d'oncologie pédiatrique, et coauteur de l'étude. "Dans mon groupe, nous menons des recherches beaucoup plus larges sur les anomalies de l'ADN et de l'ARN dans le cancer infantile. Si nous découvrons de nouvelles anomalies, elles peuvent aussi être immédiatement incluses dans les nouveaux diagnostics - et même testées rétrospectivement chez les enfants qui sont déjà sous traitement. De cette manière, les enfants atteints de cancer bénéficient le plus rapidement possible des nouvelles découvertes de la recherche fondamentale."

Les auteurs pensent que le séquençage de l'ARN remplacera les méthodes traditionnelles de diagnostic des anomalies génétiques liées au cancer dans un avenir proche.