DOSSIER SPÉCIAL - Tendances des tests analytiques en 2022 - 219 Changebridge Rd, Montville, NJ 07045, USA

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Alcami offre des services complets pour soutenir le développement de médicaments biologiques, depuis les programmes précliniques/de phase précoce jusqu'à la commercialisation. Ses services de tests bioanalytiques sont conçus pour soutenir le développement, la validation et l'analyse de routine de substances et de produits pharmaceutiques, y compris les matières premières, excipients, composants et produits finis associés. Les programmes typiques comprennent les protéines thérapeutiques, les peptides et les produits d'acide nucléique. Les capacités comprennent les essais cellulaires avec les flux de travail associés à la culture cellulaire, ELISA, électrophorèse, analyse des acides aminés, HPLC/UPLC avec divers modes de détection tels que UV/PDA, CAD, ELSD, RI, FLD et MS.

"Alcami utilise le MS haute résolution pour l'analyse de la masse intacte. Nous effectuons des tests d'identité des modifications post-traductionnelles, des analyses de glycanes et des cartographies de peptides", explique Katie Schlipp, vice-présidente des opérations de laboratoire chez Alcami. "En outre, ces produits sont couramment analysés par chromatographie d'appariement d'ions, chromatographie d'échange d'ions et approches basées sur la PCR."

Alcami propose également un développement de méthodes à haut débit pour un criblage efficace des solvants et des colonnes. Cette plateforme permet à Alcami de sélectionner rapidement les paramètres optimaux et de développer des méthodes robustes et faciles à contrôler dans des délais beaucoup plus courts, explique Mme Schlipp.

Alcami observe certaines tendances clés du marché dans l'industrie. L'une d'entre elles est le besoin d'études de compatibilité microbienne en cours d'utilisation ou de compatibilité des mélanges. Une étude microbienne en cours d'utilisation a pour but d'évaluer la croissance d'un faible niveau de micro-organismes inoculés dans le produit dilué pendant le temps de maintien afin de représenter une contamination involontaire pendant la réhydratation ou la dilution du produit.

Ces études déterminent si le produit favorisera la croissance et/ou la prolifération de cette contamination involontaire pendant la période de maintien avant l'administration au patient. "Notre équipe d'experts peut soutenir la conception expérimentale et l'exécution des études en cours d'utilisation et fournir un rapport scientifique final pour le dépôt de notre client", dit-elle.

Une deuxième tendance est l'augmentation du besoin de surveillance environnementale. "La crise sanitaire mondiale déclenchée par la pandémie de COVID-19 a accru la demande de formulations pharmaceutiques stérilisées et les progrès scientifiques dans la technologie des salles blanches", explique Mme Schlipp. "Les experts d'Alcami peuvent guider les clients à travers le cadre réglementaire rigoureux associé aux salles blanches et fournir un soutien spécifiquement adapté aux besoins de chaque salle blanche afin de garantir le maintien de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité."

Elle ajoute qu'un programme de surveillance de l'environnement réussi commence par des activités appropriées d'évaluation des risques, de qualification et de certification de l'espace et des utilités qui jettent les bases des tests de routine. À cette fin, Alcami fournit un soutien en matière de placage du personnel, d'échantillonnage effectué pendant les activités de fabrication du client, et d'expertise dans les efforts de remédiation en cas d'événements malheureux tels qu'une panne des systèmes CVC.

Au-delà de ces compétences, Alcami investit dans de nouvelles capacités, notamment l'ultracentrifugation analytique, l'UV à longueur de parcours variable pour les déterminations de A260/A280, et de nouveaux instruments Tandem Quadrupole et QTOF dans le cadre d'une rénovation de 16 000 pieds carrés de son laboratoire de Durham, NC, qui sera mis en service au début de cette année.

Parallèlement aux investissements significatifs dans les capacités analytiques et les expansions, Alcami a récemment annoncé l'acquisition de Masy BioServices. "Le stockage GMP est un besoin essentiel dans l'industrie pharmaceutique", déclare Mme Schlipp. "Masy offre un stockage sécurisé et étroitement contrôlé en température GMP de -196°C à 70°C, y compris toutes les conditions de stabilité ICH, pour divers matériaux, notamment les vaccins, les produits biopharmaceutiques, les banques de cellules, les tissus, les composés et les dispositifs médicaux. En outre, les services d'assistance pharmaceutique proposés par Masy comprennent l'étalonnage des équipements, les projets de validation et de qualification à grande échelle, le système de surveillance SenseAnywhere, ainsi que la vente et la location d'équipements."

Les tests analytiques sont une partie cruciale du processus de développement de médicaments, tant pour les petites que pour les grandes molécules. Et Muhammad Asif, PhD, directeur exécutif, R&D analytique et contrôle de la qualité, Ascendia Pharmaceuticals, affirme que les tests analytiques d'Ascendia ont sauvé d'importants programmes de développement de médicaments. Par exemple, Ascendia a mis au point des méthodes qui ont permis de prédire et de contrôler la libération in vivo, en fonction du temps, d'un médicament injectable qui précipite au site d'injection et se libère lentement. "De telles injections spécifiques au site sont de plus en plus courantes et sont réalisées dans un organe, une articulation ou un espace intervertébral spécifique", explique le Dr Asif. "Ces médicaments sont intentionnellement conçus pour précipiter ou coaguler afin de fournir un effet maximal au site d'injection sans créer de toxicité indésirable en diminuant l'absorption systémique."

Qu'il s'agisse de tester des médicaments liposomaux ou des médicaments incorporés dans un polymère, Ascendia dispose de méthodes pour analyser le contenu et la libération des médicaments. La chromatographie à haute vitesse, comme la chromatographie liquide à ultra haute performance (UPLC) et la chromatographie liquide à ultra haute performance (UHPLC), permet non seulement de réduire le temps, mais aussi l'utilisation de solvants organiques, explique le Dr Asif. En outre, la plus grande sélectivité offerte par ces techniques permet, dans de nombreux cas, de remplacer un solvant comme l'acétonitrile, plus toxique, par un solvant moins toxique comme le méthanol. "En fait, Ascendia a mis en place un programme visant à remplacer l'acétonitrile par un solvant plus respectueux de l'environnement, le méthanol, chaque fois que cela est possible."

Avec 50 ans d'expertise dans la fabrication sur site d'anticorps et de services de validation/immuno-analyse, Bethyl Laboratories (une marque de Fortis Life Sciences) soutient les industries biopharmaceutiques/biotechnologiques et les chercheurs universitaires pour leurs essais immunologiques. Les laboratoires internes de contrôle de la qualité (CQ) valident les anticorps fabriqués par Bethyl pour plusieurs méthodes d'immuno-analyse, telles que le western blot, l'immunoprécipitation, la cytométrie de flux et l'immunohistochimie (IHC). Le laboratoire d'IHC de Bethyl, qui offre des services complets, peut fixer et traiter les tissus pour l'inclusion, la coupe histologique et l'analyse par immunomarquage d'une gamme d'analytes. Récemment, Bethyl a introduit l'IHC multiplex fluorescent (mIHC) basé sur le système d'amplification tyramide dans ses services de validation/analyse IHC.

"Le mIHC est en train de devenir un outil essentiel pour comprendre les interactions cellulaires dans le processus de découverte et de développement des médicaments, par exemple l'interaction des cellules immunitaires avec les cellules cancéreuses dans le microenvironnement tumoral", explique le directeur principal de l'immunohistochimie et de la pathologie numérique, le Dr Mike Spencer, qui supervise les services d'analyse IHC chez Bethyl Laboratories. "En conséquence, nous avons investi beaucoup d'efforts dans l'expansion de notre service mIHC, l'amélioration de l'efficacité de la construction et de l'optimisation des panels de cibles, et la réduction des délais d'exécution."

Il décrit l'un des services récents fournis par Bethyl à un client qui avait besoin de colorer des microréseaux de tissus contenant des échantillons de contrôle et pathologiques pour analyser le statut des cellules infiltrant le système immunitaire. Cette opération a été réalisée à l'aide d'un panel multiplex composé d'anticorps préalablement validés et adaptés au type d'échantillon du client. "Nous avons pu optimiser rapidement et efficacement un panel d'anticorps pour déterminer le nombre de cellules T et le phénotype de plusieurs sous-types de cellules T dans les échantillons", explique-t-il. "Notre capacité à passer efficacement de l'optimisation à l'immunocoloration des échantillons grâce à notre expertise en mIHC a permis au client d'économiser des mois de temps, des échantillons précieux et d'autres ressources."

Le laboratoire de service IHC de Bethyl utilise des scanners automatisés de lames entières pour l'imagerie des sections de tissus colorées. Cela permet d'analyser l'ensemble de la coupe, par opposition à certaines régions d'intérêt, ce qui donne une image plus complète des marqueurs et de leurs relations spatiales, explique le Dr Spencer. Cela est particulièrement important, car l'hétérogénéité des tissus (par exemple, dans les tumeurs) est l'une des principales préoccupations dans l'analyse des immunomarquages. "L'automatisation permet également d'assurer la cohérence et la fiabilité entre les échantillons. Grâce à la combinaison des systèmes d'imagerie de notre laboratoire, nous avons la possibilité d'obtenir des images à fond clair à coloration unique, des images fluorescentes à coloration unique ou des images multiplex." Ces images de lames entières sont ensuite téléchargées dans une base de données d'images, que le client utilise pour visualiser ou télécharger ses données mIHC pour une analyse en aval.

Catalent offre un large éventail de solutions analytiques pour les petites et grandes molécules, des tests officinaux aux substances extractibles et lixiviables, en passant par les essais cellulaires. Les capacités spécialisées comprennent le traitement des substances contrôlées, des composés hautement puissants, ainsi que des API sensibles à la température, à la lumière, au pH et à l'oxygène.

Selon Jeff Schwartzenhauer, chef du groupe analytique - développement de produits, Catalent, la société possède une vaste expérience et les capacités nécessaires pour effectuer des tests analytiques sur une variété de modalités de dosage, y compris les ARNm, les AcM, les produits de thérapie cellulaire et génique, et plusieurs formes de dosage, y compris les dosages oraux solides (capsules, comprimés, gélules), les produits d'inhalation et les injectables. Catalent possède également une expertise en caractérisation, couvrant des techniques allant de l'analyse au niveau des résidus jusqu'à la structure d'ordre supérieur (HOS) en utilisant des instruments de pointe en spectroscopie, biophysique, essais biologiques et spectrométrie de masse.

En outre, Catalent propose une identification interne des particules visibles à l'aide de la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR) et de microscopes Raman modernes. "Notre équipe de scientifiques légistes de carrière offre un niveau d'expertise qui peut rapidement aider les enquêtes et éviter les tests externalisés par des tiers, ce qui réduit considérablement les délais", déclare Todd Stone, PhD, directeur du développement analytique de Catalent Biologics.

En ce qui concerne les produits biologiques, Catalent déploie deux analyses de spectrométrie de masse (MS) avancées pour soutenir le développement du processus des substances médicamenteuses et les HOS. "La couverture des protéines de la cellule hôte (HCP) est généralement réalisée à l'aide de tests sur gel 2D, mais souffre de lacunes empêchant une véritable mesure des espèces HCP impliquées", explique le Dr Stone. "Catalent utilise une approche MS, qui fournit une évaluation plus approfondie, avec une profondeur d'information sur la couverture, l'identité des espèces HCP et la quantification potentielle qui surpasse la méthode traditionnelle sur gel, tout en réduisant le temps d'analyse. Pour les HOS, Catalent utilise un marqueur covalent pour décorer les molécules, suivi d'un MS à haute résolution pour examiner les modifications structurelles dues aux contraintes généralement rencontrées dans les processus des substances ou des produits pharmaceutiques."

À titre d'exemple, un client ayant un produit biothérapeutique accéléré avait besoin de preuves qu'un kit HCP standard était suffisant pour détecter et quantifier le dégagement dans son processus de fabrication de la substance médicamenteuse, décrit le Dr Stone. La mise en œuvre de l'approche standard à base de gel par un laboratoire tiers a dépassé le délai de dépôt. "Cependant, en utilisant l'approche innovante de couverture HCP basée sur la spectrométrie de masse développée et décrite ci-dessus, Catalent a été en mesure de fournir les informations nécessaires pour permettre au client de déposer son dossier en beaucoup moins de temps, et de respecter le délai de dépôt ", dit-il.

La fourniture d'informations repose sur la technologie. Arvind Ramakrishnan, directeur de l'automatisation des laboratoires chez Catalent, affirme que la technologie et l'analyse offrent la possibilité d'accéder aux données brutes en temps quasi réel. "Avoir un accès précoce aux données pourrait potentiellement dérisquer les projets qui pourraient être hors spécifications, ce qui, à son tour, permet d'économiser des coûts et du temps", dit-il. "En remplaçant les équipements obsolètes du laboratoire par des appareils intelligents, les partenaires peuvent partager des flux de données avec les commanditaires en temps quasi réel. Les flux de données résultants pourraient alors être exploités à l'aide de technologies de plate-forme pour non seulement informer les promoteurs sur le statut, mais aussi intervenir de manière positive et sauver les séries qui sont en dehors des spécifications. Catalent travaille activement sur des idées de preuve de concept (PoC) pour accroître la maturité numérique des projets externes."

Il ajoute que les approches d'automatisation et d'analyse utilisant des technologies à faible code pourraient aider à générer des modèles prédictifs in silico, avant même l'exécution des échantillons réels. "Disposer de modèles permettant de prédire les résultats avant l'exécution des échantillons réels pourrait aider les entreprises à éviter les coûts d'échec", explique M. Ramakrishnan. "Catalent travaille avec des partenaires technologiques pour aider à atteindre cet objectif par le biais de travaux de simulation PoC sur les plateformes du "laboratoire du futur"."

En matière de tests, les dispositifs tels que les seringues préremplies, les auto-injecteurs et les stylos injecteurs sont soumis à des exigences spécifiques de la FDA. Par exemple, l'essentiel des exigences concernant les performances physiques et mécaniques d'une seringue préremplie pour mesurer des attributs tels que la fuite, la rupture, la force d'extrusion et la résistance à l'éclatement est couvert par la série de normes ISO 11040. Un grand nombre de ces mêmes mesures mécaniques et de performance pour les injecteurs automatiques et les stylos sont décrites dans la série de normes ISO 11608.

Un autre aspect clé de la norme ISO 11040 pour les seringues Luer en verre est le sujet de la connectivité. Le processus de fabrication produit un cône Luer glissant et légèrement irrégulier, qui peut poser des problèmes pour former une connexion sûre avec certains composants. La norme ISO aborde ce problème en recommandant que certains tests Luer de la norme ISO 80369-7 soient effectués pour démontrer une connectivité adéquate avec les mêmes composants, qui seront fixés à la seringue en situation d'utilisation réelle. La norme ISO 80369-7 remplace la norme ISO 594.

La croissance rapide du marché des injectables a également entraîné le besoin de tests plus précis de l'intégrité de la fermeture des conteneurs (CCI) pour répondre aux exigences déterministes de l'USP-NF<1207> en matière de CCI, déclare Chris Murphy, directeur du marketing, DDL, Inc. Les quatre principaux tests déterministes sont les suivants

Analyse de l'espace de tête - L'évaluation de l'espace de tête de l'emballage par des techniques d'analyse au laser fournit une mesure quantitative et non destructive de l'oxygène, du dioxyde de carbone, de la vapeur d'eau ou de la pression interne dans l'espace de tête d'un emballage non poreux, rigide ou non rigide.

De plus en plus d'API entrent en phase clinique sans chromophore ou avec un chromophore très faible, explique Jerry "Jr." Mizell, directeur principal des services analytiques chez Metrics Contract Services. "Le besoin de méthodes ayant une sensibilité adéquate pour le dosage et les impuretés pourrait poser un problème substantiel", explique-t-il. "Le fait de disposer d'autres moyens de détection sur un système HPLC, tels que la détection des aérosols chargés (CAD), l'indice de réfraction (RI) et la spectroscopie de masse (MS), sera essentiel à l'avenir pour réussir avec les composés difficiles."

À titre d'exemple, il explique que Metrics a récemment été mis au défi par un projet clinique avec une structure d'API très simple ne contenant aucun chromophore et très réactive lorsqu'elle est exposée à l'eau et à plusieurs autres solvants organiques. En outre, l'une des impuretés connues et un intermédiaire de processus étaient mutagènes et devaient être contrôlés et analysés à des niveaux très faibles (ppm). Plusieurs approches ont dû être adoptées pour le dosage et l'analyse des impuretés, notamment la chromatographie en phase gazeuse, l'IR et la SM. Le choix du diluant et la préparation des échantillons ont été difficiles en raison de la nature réactive de l'actif. "Mais tous les défis ont été surmontés avec le développement et la validation réussis de toutes les méthodes."

M. Mizell ajoute que le MS est également un outil précieux à posséder pour un CDMO, car les exigences de la FDA en matière de nitrosamines sont une exigence à laquelle tous les dépôts de NDA doivent répondre. "Il en va de même pour les impuretés élémentaires, car il est dans l'intérêt d'un CDMO de posséder des instruments ICP-OES et ICP-MS", ajoute-t-il.

"Salubrent Pharma Solutions est un CDMO récemment créé qui se concentre sur le soutien de l'évolution vers les produits biologiques et les médicaments personnalisés, où les services de remplissage et de finition de petits lots, combinés aux processus continus d'API alimentés par lots et à la livraison juste-à-temps/directe au patient, garantiront que les patients ne seront jamais privés des thérapies vitales dont ils ont besoin ", déclare Anand Padmanabhan, directeur du développement analytique chez Salubrent. "À cette fin, Salubrent a construit son laboratoire de services analytiques pour répondre aux besoins de ce paradigme changeant."

En plus de son offre plus large de méthodes de tests analytiques pour les petites molécules, Salubrent a réuni une équipe de scientifiques, et des instruments spécifiques, axés sur le développement de méthodes analytiques pour les grandes molécules. Un défi spécifique au développement de ces thérapies est l'identification des impuretés dans les substances médicamenteuses et les produits finis. M. Padmanabhan considère la chromatographie en phase gazeuse (CG) comme une technique d'analyse essentielle à cet égard, car elle permet de séparer les composés organiques volatils d'un mélange d'échantillons (généralement des substances médicamenteuses) et de les détecter, ce qui permet de déterminer leur présence ou leur absence et/ou leur quantité. "La chromatographie en phase gazeuse est également utile pour déterminer l'activité, le taux de dissolution, la vérification du nettoyage, etc. dans les cas où les composés ne peuvent pas être détectés à l'aide de la CLHP UV", ajoute-t-il.

L'analyse des actifs qui n'ont pas de chromophore UV ne peut pas être détectée en utilisant uniquement la HPLC. "Dans ce domaine, la GC est un outil utile, et en ajoutant la spectrométrie de masse (MS), cet instrument devient encore plus puissant dans l'identification des impuretés", selon M. Padmanabhan. "Globalement, un composé est identifié via la GC-MS non seulement en comparant son temps de rétention à un standard (GC), mais aussi en utilisant son spectre de masse, ce qui fait de la GC combinée à la MS un outil analytique extrêmement puissant."

L'analyse GC/MS a d'innombrables applications dans les tests, l'identification et la certification des matériaux. L'identification des impuretés organiques volatiles est l'une des principales applications. Dans l'industrie pharmaceutique, la GC/MS est utilisée dans la recherche et le développement, la production et le contrôle de la qualité. En chimie médicinale, la GC/MS est utilisée dans la synthèse et la caractérisation des composés et dans la biotechnologie pharmaceutique.

" Salubrent dispose des capacités d'analyse des instruments GCHS et GC/MS et de l'expertise nécessaire pour gérer ces types de projets complexes ", déclare M. Padmanabhan, ajoutant qu'il considère les tests ELISA, l'analyse granulométrique Malvern Mastersizer et l'HPLC avec les capacités de quantification de l'impureté et de la puissance des essais de Salubrent comme essentiels pour soutenir l'attention croissante de l'industrie sur les produits biologiques et les thérapies personnalisées.

SGS dispose de trois centres d'excellence en Amérique du Nord qui proposent des tests analytiques pour les produits biologiques - situés en Pennsylvanie, dans l'Illinois et dans l'Ontario, au Canada - offrant des services à chaque étape du cycle de vie d'un produit, de l'évaluation de la sécurité de la banque de cellules en phase initiale et de la caractérisation du produit à la mise au point de méthodes en phase ultérieure et à la libération du produit GMP en phase finale.

Au cours des sept dernières années, le laboratoire de chimie de SGS à Lincolnshire, IL, a largement utilisé Pinnacle PCX, un système de dérivatisation post-colonne de Pickering Laboratories qui effectue l'analyse des acides aminés pour les matières premières individuelles ainsi que l'évaluation des petits peptides. Cet instrument a remplacé le test de chromatographie sur couche mince (TLC) utilisé dans le passé pour contrôler les substances positives à la ninhydrine, explique Natalia Belikova, PhD, directrice des services analytiques, SGS. "La technologie de l'instrument de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) est plus spécifique que la CCM, a une meilleure sensibilité, est plus rapide et coûte moins cher. Cette instrumentation a également été utilisée avec succès pour les tests d'identification de petits peptides, lorsque l'identification est basée sur les rapports molaires des acides aminés connus et la présence/absence d'autres acides aminés connus."

En outre, le laboratoire SGS dispose d'un diffractomètre de poudre à rayons X D2-phaser (XRPD) de Bruker qui est largement utilisé pour l'identification de différentes formes polymorphes connues de petites molécules. "Il nous permet également d'évaluer la pureté des API", précise-t-elle. "Plusieurs clients nous ont demandé d'effectuer des tests de confirmation que la structure polymorphe des principes actifs pharmaceutiques ne change pas lorsqu'un API est incorporé dans le produit pharmaceutique final au cours du processus de fabrication. Cette méthodologie est utile lorsque les clients nous demandent d'évaluer si le stockage de stabilité (dans le cadre de l'International Conference on Harmonization ou d'études accélérées) affecte la forme polymorphe du principe actif."

Triclinic Labs assure la caractérisation des matériaux cGMP et non cGMP de molécules organiques et inorganiques. Le laboratoire dispose d'un enregistrement de substance contrôlée DEA pour les composés de l'annexe I-V et offre une variété de techniques, y compris PXRD, NMR, TGA, DSC, DVS, SEM, EDX, IR, FT-IR, Raman (dispersif, basse fréquence), microscopie optique, numérique, à chaud et polarisée, rotation optique, angle de contact, analyse de la taille et de la quantité des particules, HPLC, GC avec espace de tête, ICP-MS, et une variété d'autres techniques pour identifier la composition chimique, les contaminants et les substances inconnues.

La détermination des mélanges cristallins et amorphes est une exigence de la FDA pour démontrer le contrôle de la fabrication des produits chimiques (CMC). Aeri Park, PhD, Chief Scientific Officer, Triclinic Labs, explique que Triclinic a développé d'innombrables méthodes quantitatives pour déterminer la présence ou l'absence de polymorphes cristallins dans des mélanges solides à des niveaux de détection extrêmement bas, et bien en dessous de la demande typique de la FDA de 5 % en poids. Ces méthodes sont ensuite utilisées pour libérer des matériaux pour la fabrication de produits pharmaceutiques.

1. United States $5.55 Billion Pharmaceutical Analytical Testing Outsourcing Market - Size, Share & Trends Forecast to 2027, Research and Markets, Feb. 1, 2021, https://www.globenewswire.com/en/news-release/2021/02/01/2167066/28124/en/United-States-5-55-Billion-Pharmaceutical-Analytical-Testing-Outsourcing-Market-Size-Share-Trends-Forecast-to-2027.html.