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Une étude identifie comment le VIH furtif échappe aux médicaments et à l'immunité

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Selon des chercheurs de l'université Duke Health, une réponse immunitaire qui a probablement évolué pour aider à combattre les infections semble être le mécanisme qui fait passer le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) à l'état latent, se cachant dans les cellules pour ensuite éclater à nouveau.

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Dans un article publié le 14 novembre dans la revue Nature Microbiology, l'équipe de recherche apporte un nouvel éclairage sur le processus contrariant qui rend le VIH particulièrement furtif, mais qui pourrait également jouer un rôle dans d'autres infections virales.

"Le VIH s'est avéré incurable en raison d'un petit nombre de cellules T infectées par le VIH de manière latente qui ne sont pas touchées par les médicaments antiviraux ni par la réponse immunitaire", a déclaré l'auteur principal Bryan R. Cullen, professeur au département de génétique moléculaire et de microbiologie de la faculté de médecine de l'université Duke.

"Ces cellules, qui ont une très longue durée de vie, peuvent sortir spontanément de leur état de latence et commencer à produire du VIH même des années après l'infection, ce qui nécessite l'utilisation d'antirétroviraux tout au long de la vie", a ajouté M. Cullen. "L'origine de ces cellules infectées de manière latente est restée inconnue malgré des efforts considérables"

Les découvertes de Cullen et de ses collègues offrent des perspectives importantes, pointant vers un complexe protéique appelé SMC5/6, qui intervient dans la fonction et la réparation des chromosomes d'une cellule hôte.

Le VIH pénètre dans l'organisme, infecte les cellules T CD4+ du système immunitaire, puis fabrique une molécule d'ADN de la longueur d'un génome qu'il intègre dans le chromosome d'une cellule hôte où elle est ensuite copiée pour générer des ARN et des protéines virales.

Si ce que l'on appelle le provirus ADN est empêché de s'intégrer dans l'ADN de la cellule hôte, par exemple par un médicament qui bloque ce processus, il ne parvient pas à produire d'ARN et de protéines virales et devient inerte. En revanche, les provirus ADN qui sont capables de s'intégrer sont normalement capables de provoquer une infection par le VIH.

Cullen et son équipe ont découvert que dans un petit nombre de cellules infectées, le complexe protéique SMC5/6 déclenche un processus qui réduit au silence le provirus ADN avant qu'il ne s'intègre dans le chromosome d'une cellule hôte. Ces provirus restent inertes, même après l'intégration, et donnent lieu à des infections latentes, qui restent à l'état latent jusqu'à ce qu'on les incite à déclencher une infection active.

"Notre recherche suggère que la latence ne résulte pas de propriétés intrinsèques du VIH infectant, mais plutôt d'un effet secondaire malheureux d'une réponse immunitaire cellulaire innée qui a probablement évolué pour réduire au silence l'ADN étranger invasif", a déclaré M. Cullen.

Les chercheurs ont découvert qu'une molécule qui neutralise l'action silencieuse de SMC5/6 donnait des résultats prometteurs en tant que stratégie thérapeutique potentielle, car elle inhibait l'établissement d'infections latentes par le VIH. Les provirus réactivés sont vulnérables aux réponses naturelles du système immunitaire et aux médicaments antirétroviraux.

"Bien que les thérapies antirétrovirales puissent réduire la charge virale des patients atteints du sida à un niveau inférieur au seuil de détection, ces médicaments ne parviennent pas à éradiquer le VIH-1", a déclaré M. Cullen. "Bien que des efforts considérables aient été déployés pour tenter de développer des thérapies capables d'activer le VIH-1 latent et d'aider les thérapies antirétrovirales à débarrasser l'organisme du virus infectieux, ces efforts n'ont jusqu'à présent pas permis d'identifier des médicaments à la fois efficaces et non toxiques. Notre étude représente une étape potentiellement importante vers la réalisation de cet objectif."

"Il est clair que la compréhension du mécanisme qui entraîne la latence du VIH-1 peut fournir des indications sur la manière dont les provirus latents du VIH-1 peuvent être réactivés, puis détruits", a ajouté M. Cullen.

Outre M. Cullen, les auteurs de l'étude sont Ishak D. Irwan et Hal P. Bogerd.