Résoudre les mystères des maladies rares grâce à la génomique

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Les maladies rares sont définies par leur prévalence, c'est-à-dire qu'une maladie individuelle donnée n'affecte qu'une petite proportion de la population ; mais collectivement, on estime que les maladies rares affectent au moins 3,5 à 5,9 % des personnes dans le monde.1 On estime que 80 % des maladies rares ont une cause génétique, et des stratégies de séquençage sont souvent mises en œuvre pour faciliter le diagnostic.2 Mais même avec les progrès des techniques de séquençage, de nombreuses personnes vivant avec une maladie rare ne sont pas diagnostiquées, car les causes moléculaires de nombreuses maladies rares sont inconnues.3 Pour les maladies rares pour lesquelles un test de diagnostic est disponible, le diagnostic peut encore être un long processus, en partie en raison de l'hétérogénéité de ces maladies et de leur présentation clinique.3

Les méthodes de séquençage avancées, telles que le séquençage de l'exome entier (WES) et le séquençage du génome entier (WGS), améliorent le diagnostic des maladies rares et deviennent des techniques à part entière pour identifier les causes génétiques de ces maladies.4 Le WGS couvre les régions codantes et non codantes du génome, tandis que le WES ne comprend que les régions codantes du génome. Les données de séquence sont généralement comparées à une séquence de référence (telle que les mutations connues d'un gène ou d'une variante de maladie rare). Les correspondances entre la séquence génétique d'un patient et une séquence de référence sont signalées, ce qui oriente le diagnostic clinique5

Comme les maladies rares peuvent être causées par des mutations dans l'ADN non codant, le WGS offre une couverture plus large que le WES. Cependant, cette information supplémentaire signifie que l'analyse WGS est associée à des coûts plus élevés.6 Il est nécessaire de trouver de nouvelles façons d'exploiter cette information génétique pour améliorer les rendements diagnostiques et les résultats pour les patients.

De nouvelles associations gène-maladie et variante-maladie sont définies chaque année, et la réanalyse régulière des données des patients par rapport aux bases de données actualisées peut améliorer les rendements diagnostiques. Mais la réanalyse présente des difficultés : le processus est coûteux et prend du temps, et les ensembles de données croissent de manière exponentielle, alors que les pratiques cliniques ne disposent pas des stratégies bioinformatiques nécessaires pour effectuer efficacement les réanalyses.7 Le consortium Solve-RD est une stratégie qui vise à exploiter les informations obtenues par WGS et WES tout en surmontant certains des défis posés par la réanalyse.

Le consortium Solve-RD est mis en place pour diagnostiquer les cas de maladies rares non identifiées (ou non résolues), en réunissant des chercheurs, des cliniciens et des patients de 15 pays. Le projet réanalyse les données de séquençage de cas non résolus et combine les données de séquençage préexistantes avec de nouvelles données générées par des techniques supplémentaires (épigénomique, métabolomique, deep-WES, séquençage de l'ARN et analyse phénotypique moléculaire profonde). Les données sont recueillies auprès des réseaux européens de référence (ERN) ou des instituts associés à ces réseaux. Les cas de maladies rares non résolus sont répartis en quatre groupes, qui déterminent la stratégie d'analyse :

Les analyses et les informations sont partagées et accessibles par le biais des bases de données centralisées, telles que l'European Genome-phenome Archive (EGA) et la RD-Connect Genome-Phenome Analysis Platform (GPAP). Pour une analyse et une interprétation efficaces des données, Solve-RD a été organisé en task forces et en groupes de travail. Le groupe de travail sur l'analyse des données (spécialistes des données et experts en génomique) se concentre sur l'analyse des données et le développement d'outils analytiques, y compris des groupes de travail pour des analyses spécifiques. Le groupe de travail sur l'interprétation des données (cliniciens et généticiens) se concentre sur l'interprétation des maladies, comme l'identification des cas et des exigences en matière d'analyse des données dans les ERN. Les deux groupes de travail collaborent pour l'analyse, ce qui permet un partage efficace de l'expertise3

À ce jour, le consortium Solve-RD a diagnostiqué 255 cas qui n'étaient pas résolus auparavant.3 Parmi ces cas, Matalonga et ses collègues ont souligné comment Solve-RD peut diagnostiquer des cas non résolus en réanalysant les données WES et WGS, ainsi qu'en documentant un flux de travail pour la réanalyse.7 Le package python développé a nécessité des entrées simples (identifiants et paramètres de filtrage) avant de procéder à une réanalyse rapide et automatisée des données de séquençage. Après la réanalyse des données génomiques de 4 703 individus, les chercheurs ont pu diagnostiquer 120 cas de maladies rares non résolus. Les auteurs ont noté que deux ans auparavant, 13 % des variantes pathologiques identifiées étaient inconnues, ce qui souligne le développement rapide des connaissances sur les maladies rares. Le flux de travail utilisé dans cette étude peut également rationaliser le processus de réanalyse en fournissant des informations dans le fichier de sortie qui sont utiles pour l'évaluation clinique. Par conséquent, cette étude démontre une méthode viable pour effectuer une réanalyse génomique régulière et efficace en temps des cas de maladies rares non résolus en utilisant Solve-RD.7

En outre, plusieurs autres études ont démontré la capacité du consortium Solve-RD à identifier les causes génétiques des maladies rares. Par exemple, des chercheurs du centre médical de l'université Radboud ont réanalysé les données WES d'un patient atteint d'un cancer gastrique diffus héréditaire, dont la variante causale est inconnue chez de nombreux individus affectés. La réanalyse des données WES a révélé une mutation missense en mosaïque dans PIK3CA chez le patient.8 Bien que les chercheurs notent que PIK3CA n'a pas été précédemment associé au cancer gastrique diffus héréditaire, les variantes de ce gène sont liées à des syndromes avec une croissance excessive des tissus, des lésions ou des malformations. Il est important de noter qu'en utilisant un seuil de fréquence d'allèle de variante faible dans leur analyse, te Paske et ses collègues ont pu détecter des variantes en mosaïque - qui peuvent être manquées dans les analyses avec des seuils de fréquence d'allèle de variante plus élevés, car les variantes en mosaïque peuvent avoir des lectures de variante faibles.8,9

Par le biais du consortium Solve-RD, la réanalyse des données WES par de Boer et ses collègues a révélé un variant dans le gène mitochondrial MT-TL1 (codant pour un ARN de transfert mitochondrial) chez un patient présentant une déficience intellectuelle sévère non résolue.10 Les variants MT-TL1 sont associés à d'autres pathologies, telles que la myopathie, l'encéphalopathie, l'acidose lactique et les épisodes de type AVC, et la présentation de la maladie peut être variable. Le patient de cette étude présentait d'autres affections neurodéveloppementales et neuromusculaires, et on ne sait pas si certaines de ces caractéristiques cliniques étaient dues à une autre variante (en plus de MT-TL1). Cependant, l'étude a démontré le potentiel de la réanalyse des données WES dans la recherche de variantes de l'ADN mitochondrial10

Les techniques de séquençage de nouvelle génération, comme le WES et le WGS, sont des outils puissants qui peuvent débloquer des informations diagnostiques chez les patients atteints de maladies rares. Bien que les causes moléculaires de nombreuses maladies rares soient inconnues et que de nouvelles causes moléculaires soient révélées chaque année, la réanalyse des données de séquençage des patients existants peut améliorer les rendements diagnostiques. Le consortium Solve-RD offre une stratégie puissante pour exploiter ces données de séquençage, en fournissant un pipeline bioinformatique actualisé qui peut diagnostiquer les cas de maladies rares non résolus.