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Les résultats d'une recherche sur des souris suggèrent une nouvelle approche du traitement de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.
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De plus en plus de preuves indiquent que les dizaines de billions de microbes qui vivent normalement dans nos intestins - ce qu'on appelle le microbiome intestinal - ont des effets considérables sur le fonctionnement de notre organisme. Les membres de cette communauté microbienne produisent des vitamines, nous aident à digérer les aliments, empêchent la prolifération de bactéries nuisibles et régulent le système immunitaire, entre autres avantages. Une nouvelle étude suggère que le microbiome intestinal joue également un rôle clé dans la santé de notre cerveau, selon des chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis.
L'étude, menée sur des souris, a révélé que les bactéries intestinales - en partie par la production de composés tels que les acides gras à chaîne courte - affectent le comportement des cellules immunitaires dans tout l'organisme, y compris celles du cerveau qui peuvent endommager les tissus cérébraux et exacerber la neurodégénérescence dans des pathologies telles que la maladie d'Alzheimer. Ces résultats, publiés le 13 janvier dans la revue Science, ouvrent la possibilité de remodeler le microbiome intestinal pour prévenir ou traiter la neurodégénérescence.
"Nous avons donné des antibiotiques à de jeunes souris pendant une semaine seulement et nous avons constaté un changement permanent de leur microbiome intestinal, de leurs réponses immunitaires et de l'ampleur de la neurodégénérescence liée à une protéine appelée tau qu'elles ont connue avec l'âge", a déclaré l'auteur principal David M. Holtzman, MD, professeur émérite de neurologie Barbara Burton et Reuben M. Morriss III. "Ce qui est passionnant, c'est que la manipulation du microbiome intestinal pourrait être un moyen d'avoir un effet sur le cerveau sans rien injecter directement dans le cerveau."
De plus en plus de preuves montrent que les microbiomes intestinaux des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer peuvent différer de ceux des personnes en bonne santé. Mais on ne sait pas encore si ces différences sont la cause ou le résultat de la maladie - ou les deux - et quel effet la modification du microbiome pourrait avoir sur l'évolution de la maladie.
Pour déterminer si le microbiome intestinal peut jouer un rôle causal, les chercheurs ont modifié le microbiome intestinal de souris prédisposées à développer des lésions cérébrales et des troubles cognitifs semblables à ceux de la maladie d'Alzheimer. Les souris ont été génétiquement modifiées pour exprimer une forme mutante de la protéine cérébrale humaine tau, qui s'accumule et provoque des dommages aux neurones et une atrophie de leur cerveau à l'âge de 9 mois. Ils étaient également porteurs d'une variante du gène humain APOE, un facteur de risque génétique majeur de la maladie d'Alzheimer. Les personnes possédant une copie de la variante APOE4 sont trois à quatre fois plus susceptibles de développer la maladie que les personnes possédant la variante APOE3, plus courante.
Avec Holtzman, l'équipe de recherche comprenait l'expert en microbiome intestinal et co-auteur Jeffrey I. Gordon, MD, professeur distingué de l'université Dr Robert J. Glaser et directeur du Edison Family Center for Genome Sciences & Systems Biology ; le premier auteur Dong-Oh Seo, PhD, instructeur en neurologie ; et le co-auteur Sangram S. Sisodia, PhD, professeur de neurobiologie à l'université de Chicago.
Lorsque ces souris génétiquement modifiées ont été élevées dans des conditions stériles dès la naissance, elles n'ont pas acquis de microbiomes intestinaux, et leur cerveau présentait beaucoup moins de dommages à l'âge de 40 semaines que celui des souris hébergeant des microbiomes normaux.
Lorsque ces souris ont été élevées dans des conditions normales, non stériles, elles ont développé des microbiomes normaux. En revanche, un traitement antibiotique administré à l'âge de deux semaines a modifié de façon permanente la composition des bactéries de leur microbiome. Chez les souris mâles, ce traitement a également permis de réduire l'ampleur des lésions cérébrales observées à l'âge de 40 semaines. Les effets protecteurs des modifications du microbiome étaient plus prononcés chez les souris mâles portant la variante APOE3 que chez celles portant la variante APOE4 à haut risque, peut-être parce que les effets délétères de l'APOE4 annulaient une partie de la protection, ont indiqué les chercheurs. Le traitement antibiotique n'a pas eu d'effet significatif sur la neurodégénérescence chez les souris femelles.
"Nous savons déjà, grâce à des études sur les tumeurs cérébrales, le développement normal du cerveau et d'autres sujets connexes, que les cellules immunitaires des cerveaux masculins et féminins réagissent très différemment aux stimuli", a déclaré Holtzman. "Il n'est donc pas terriblement surprenant que lorsque nous avons manipulé le microbiome, nous ayons constaté une différence de réponse selon le sexe, même s'il est difficile de dire ce que cela signifie exactement pour les hommes et les femmes atteints de la maladie d'Alzheimer et de troubles connexes."
D'autres expériences ont établi un lien entre trois acides gras à chaîne courte spécifiques - des composés produits par certains types de bactéries intestinales en tant que produits de leur métabolisme - et la neurodégénérescence. Ces trois acides gras étaient rares chez les souris dont le microbiome intestinal avait été modifié par un traitement antibiotique, et indétectables chez les souris sans microbiome intestinal.
Ces acides gras à chaîne courte semblaient déclencher la neurodégénérescence en activant les cellules immunitaires dans la circulation sanguine, qui à leur tour activaient d'une manière ou d'une autre les cellules immunitaires dans le cerveau pour endommager le tissu cérébral. Lorsque des souris d'âge moyen dépourvues de microbiomes ont été nourries avec les trois acides gras à chaîne courte, les cellules immunitaires de leur cerveau sont devenues plus réactives et leur cerveau a montré davantage de signes de dommages liés à la protéine tau.
"Cette étude pourrait permettre de mieux comprendre comment le microbiome influence la neurodégénérescence liée à la protéine tau et suggère que les thérapies qui modifient les microbes intestinaux pourraient avoir un effet sur l'apparition ou la progression des troubles neurodégénératifs", a déclaré Linda McGavern, PhD, directrice de programme au National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), qui a financé en partie l'étude.
Les résultats suggèrent une nouvelle approche pour prévenir et traiter les maladies neurodégénératives en modifiant le microbiome intestinal à l'aide d'antibiotiques, de probiotiques, de régimes alimentaires spécialisés ou d'autres moyens.
"Ce que je veux savoir, c'est que si vous prenez des souris génétiquement destinées à développer une maladie neurodégénérative, et que vous manipulez le microbiome juste avant que les animaux ne commencent à montrer des signes de dommages, pourriez-vous ralentir ou prévenir la neurodégénérescence ?" A demandé Holtzman. "Ce serait l'équivalent de commencer un traitement chez une personne à la fin de l'âge moyen qui est encore cognitivement normale mais sur le point de développer des déficiences. Si nous pouvions commencer un traitement dans ces types de modèles animaux adultes génétiquement sensibilisés avant que la neurodégénérescence ne devienne apparente, et montrer que cela fonctionne, cela pourrait être le genre de chose que nous pourrions tester chez les gens."
Référence : "ApoE isoform- and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy" par Dong-oh Seo, David O'Donnell, Nimansha Jain, Jason D. Ulrich, Jasmin Herz, Yuhao Li, Mackenzie Lemieux, Jiye Cheng, Hao Hu, Javier R.. Serrano, Xin Bao, Emily Franke, Maria Karlsson, Martin Meier, Su Deng, Chandani Desai, Hemraj Dodiya, Janaki Lelwala-Guruge, Scott A. Handley, Jonathan Kipnis, Sangram S. Sisodia, Jeffrey I. Gordon et David M. Holtzman, 13 janvier 2023, Science.
DOI : 10.1126/science.add1236
Financement : Good Ventures Foundation, NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke
