Suivi des patients sous chimiothérapie en médecine générale

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De nombreux animaux de compagnie recevant une chimiothérapie sont traités par un oncologue vétérinaire certifié. Les vétérinaires de soins primaires effectuent souvent des tests de diagnostic pendant les semaines de repos de ces patients, dans le cadre de leur protocole de traitement. On peut demander à ces vétérinaires de délivrer des antibiotiques ou des médicaments de soutien pour aider à atténuer les effets indésirables du traitement du cancer.

Les vétérinaires de soins primaires peuvent également surveiller la récurrence ou la progression de la maladie chez les patients au moyen d'examens physiques et d'imagerie de routine. Ainsi, le vétérinaire de soins primaires joue un rôle crucial dans les soins des patients atteints d'oncologie. Le plan de suivi des patients atteints de cancer dépend du diagnostic, du plan de traitement et de la proximité du client avec le spécialiste en oncologie vétérinaire. Cet article donne un aperçu de la justification de la recommandation de diagnostics et de surveillance intermédiaires pour les animaux de compagnie recevant une chimiothérapie.

. Le risque d'infection est probablement accru lorsque le nombre de neutrophiles tombe en dessous de 750/μL ; cependant, tout patient présentant des signes de maladie pendant une période de nadir anticipé doit être traité pour une septicémie potentielle, indépendamment du nombre de neutrophiles.

. La toxicose gastro-intestinale secondaire à la chimiothérapie survient généralement 2 à 5 jours après le traitement et s'améliore dans les 3 à 5 jours suivant son apparition. Les médicaments de soutien gastro-intestinal (antinauséeux, antidiarrhéiques et stimulants de l'appétit) peuvent contribuer à atténuer les signes cliniques pendant cette période.

Les patients cancéreux recevant une chimiothérapie ont besoin de tests diagnostiques fréquents pour s'assurer de la continuité de la réponse au traitement et de sa tolérance. Les soins de suivi de routine permettent de reconnaître rapidement la progression de la maladie ou la récidive lorsque les patients terminent leur protocole de traitement. Cela permet d'obtenir de meilleurs résultats pour de nombreux types de cancer.1,2 La plupart des patients canins et félins atteints de maladies hématopoïétiques en rémission clinique connaissent une rechute. De même, les traitements locaux ou systémiques ne guérissent pas la plupart des patients atteints de tumeurs solides de haut grade. Bien qu'ils puissent rester indemnes de la maladie pendant un certain temps, une progression est prévue. Par conséquent, des soins continus au-delà de la fin des protocoles de chimiothérapie sont essentiels pour les animaux de compagnie atteints de cancer.

Les médicaments cytotoxiques de chimiothérapie interfèrent avec la croissance et la division cellulaires.3 Les tissus sains et néoplasiques contiennent des cellules en prolifération et au repos, et les deux populations sont susceptibles d'être endommagées par les médicaments de chimiothérapie. Les tissus dont le taux de renouvellement cellulaire est plus élevé sont plus vulnérables aux lésions. Cela se manifeste le plus souvent par des signes cliniques liés à la suppression de la moelle osseuse (myélosuppression) et des signes gastro-intestinaux indésirables3

Les protocoles de chimiothérapie cytotoxique sont administrés à intervalles réguliers appelés cycles. Les effets toxiques de la chimiothérapie sur les tissus sains sensibles limitent la dose et la fréquence du traitement. Des facteurs tels que le type et la quantité de médicament peuvent déterminer le type et le degré des effets indésirables. Chaque patient réagit à la chimiothérapie de manière unique, certains patients présentant des effets indésirables plus graves que d'autres.

La myélosuppression résulte des dommages causés aux cellules souches hématopoïétiques par la chimiothérapie (FIGURE 1). C'est pourquoi les patients sous chimiothérapie doivent faire l'objet de fréquentes numérations globales du sang (NFS) dans le cadre de leur surveillance. La gravité de la suppression va de légère à sévère et est généralement temporaire mais peut être permanente avec certains médicaments.

Les neutrophiles ont la durée de vie la plus courte en circulation (<24 heures) et sont les premières lignées cellulaires à s'épuiser après une chimiothérapie. Le nadir des neutrophiles (nombre le plus bas) est prévu entre 5 et 10 jours après l'administration du médicament. Les plaquettes ont la deuxième durée de vie la plus courte (5 à 7 jours), et leur nombre peut être le plus bas jusqu'à 14 jours après le traitement. Les globules rouges ont la durée de vie la plus longue (120 jours chez le chien, 70 jours chez le chat), et l'anémie résultant de la chimiothérapie tend à être légère, chronique et non régénérative.

Des numérations sanguines sont effectuées avant les traitements de chimiothérapie pour s'assurer de la récupération adéquate des cytopénies antérieures. La décision d'administrer ou de suspendre le traitement dépend de la numération absolue des neutrophiles (NAN) et de la numération plaquettaire (FIGURE 2). Les oncologues vétérinaires utilisent différentes valeurs seuils pour recommander l'administration d'un traitement de chimiothérapie ou son report ; les auteurs utilisent 1500/µL pour les neutrophiles et 50 × 103/µL pour les plaquettes. L'administration d'une chimiothérapie chez des patients cytopéniques pourrait retarder la récupération de la moelle osseuse et augmenter le risque d'infection et de saignement. Par conséquent, si les résultats de la NFS d'un patient sont inférieurs à une valeur seuil, la chimiothérapie est retardée et reprise une fois que la numération a atteint la valeur seuil minimale.

Une évaluation rapide doit être effectuée pour tous les patients se présentant pour des tests de laboratoire de contrôle après une chimiothérapie (ENCADRE 1). La température corporelle (rectale est idéale) doit être mesurée pendant une NFS post-chimiothérapie afin d'interpréter le besoin potentiel du patient d'un traitement supplémentaire en cas de neutropénie induite par la chimiothérapie.

Si le patient est programmé pour une chimiothérapie supplémentaire, voir FIGURE 2. Si le patient reçoit de la lomustine (CCNU [cyclohexylchloroéthylnitrosourée]), voir la FIGURE 3. Cela permet de garantir la santé générale du patient et peut aider à reconnaître les effets toxiques de la chimiothérapie qui nécessitent une attention médicale urgente.

La neutropénie est la cause la plus fréquente des retards de chimiothérapie et des réductions de dose.3 La CNA, et non le pourcentage de neutrophiles ou la numération leucocytaire totale, est utilisée pour déterminer le nadir. Il est de pratique courante de revérifier la NFS 7 jours après l'administration de la chimiothérapie pour détecter le nadir anticipé, bien que le nadir réel puisse survenir plus tôt ou plus tard. Pour certains médicaments (par exemple le carboplatine), on s'attend à ce que le nadir soit retardé ou prolongé ; dans ce cas, la NFS est également vérifiée 14 jours après le traitement. La valeur et le moment du nadir des neutrophiles après la première dose d'un médicament de chimiothérapie permettent généralement de prédire la réponse aux doses suivantes du même médicament. Le nadir idéal des neutrophiles après le traitement est de ~1000/µL, une valeur peu susceptible d'exposer le patient à un risque d'infection mais qui indique l'activité systémique du médicament.4 Les patients neutropéniques asymptomatiques et afébriles sont traités en ambulatoire. La valeur seuil retenue par les auteurs pour prescrire des antibiotiques oraux à large spectre est un ANC ≤750/µL. Si la NNA tombe en dessous de la valeur seuil, une NFS peut être revérifiée 3 à 7 jours plus tard, ce qui correspond au temps nécessaire aux cellules souches de la moelle osseuse pour récupérer la lignée de cellules neutrophiles. Le traitement peut être repris une fois que la CNA redevient supérieure à la valeur seuil minimale.

Les patients neutropéniques sont exposés à un risque d'infection, en particulier d'infection bactérienne, secondaire à la translocation de la flore commensale normale de leur propre tube digestif ou de leur peau.5 Pour éviter les infections nosocomiales, l'hospitalisation des patients neutropéniques asymptomatiques n'est pas recommandée. Les chiens atteints de neutropénie fébrile peuvent présenter des signes tels que léthargie, déshydratation, anorexie, vomissements et diarrhée. Le traitement des patients neutropéniques fébriles comprend une hospitalisation immédiate avec une antibiothérapie contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Les auteurs utilisent empiriquement l'ampicilline-sulbactam (30 mg/kg IV q8h) et l'enrofloxacine (10 mg/kg IV q24h). La plupart des patients répondent rapidement au traitement, bien qu'il s'agisse d'une condition potentiellement mortelle. Les patients peuvent quitter l'hôpital lorsque leur température est normale depuis environ 24 heures.

La thrombocytopénie induite par la chimiothérapie est fréquente mais constitue rarement un problème clinique. La plupart des patients thrombocytopéniques restent en bonne santé et peuvent être surveillés par leurs propriétaires. Ils doivent avoir des restrictions d'activité modérées, être autorisés à faire de courtes promenades en laisse et éviter de mâcher des jouets durs et des os.

Les patients atteints de thrombocytopénie sévère (<50 × 103/µL) peuvent être exposés à un risque de saignement spontané. Cela peut se manifester par des ecchymoses sur la peau (pétéchies), des saignements de nez, des saignements de gencives et du sang dans les urines et les selles. En cas d'hémorragie grave, les patients doivent être évalués rapidement. Les produits sanguins (par exemple, concentré de globules rouges, plasma riche en plaquettes) et les protecteurs gastro-intestinaux (oméprazole et sucralfate) sont utilisés chez les patients présentant une perte de sang aiguë. Une NFS peut être vérifiée de nouveau 3 à 7 jours après le nadir plaquettaire pour documenter une amélioration ou une récupération de la numération plaquettaire.

Le compartiment du tractus gastro-intestinal qui prolifère le plus rapidement est celui des cellules qui tapissent les cryptes. Chez les animaux sains, les cellules épithéliales situées le long des villosités sont remplacées par les cellules des cryptes situées en dessous. Lorsque les cellules de la crypte sont endommagées par la chimiothérapie, aucune cellule de remplacement n'est disponible. Il en résulte une toxicose gastro-intestinale retardée se manifestant par des nausées, une hyporexie, des vomissements et des diarrhées 2 à 5 jours après le traitement. Ces changements créent également un environnement favorable à la prolifération et à la translocation bactériennes, ce qui augmente le risque de bactériémie et de septicémie chez les patients neutropéniques (FIGURE 2)5

La toxicose gastro-intestinale est généralement légère et autolimitée, mais elle peut être modérée à sévère, en particulier avec certains médicaments (par exemple, la doxorubicine). Une toxicose gastro-intestinale modérée à sévère peut entraîner un retard ou une réduction de la dose du traitement ultérieur, diminuer la qualité de vie du patient et peut-être devenir un fardeau financier pour le client (p. ex., hospitalisation). Cela pourrait conduire à l'arrêt du traitement.

Un rétablissement complet est typique en 3 à 5 jours avec la guérison de la muqueuse GI et des soins de soutien appropriés (TABLEAU 1). Le traitement des effets gastro-intestinaux toxiques est symptomatique et consiste en une alimentation fade et des médicaments antiémétiques/aninauséeux tels que le maropitant et l'ondansétron. Des antidiarrhéiques sont prescrits si nécessaire. Le comprimé oral Canalevia-CA1 (comprimés de crofelemer à libération retardée ; Jaguar Animal Health, canalevia.com), approuvé par la Food and Drug Administration américaine, ou des antibiotiques tels que le métronidazole et la tylosine sont couramment utilisés. Le lopéramide, de nombreux produits naturels comme l'aluminosilicate de calcium hydraté (par exemple, Rx Clay ; Rx Vitamins, rxvitamins.com), les probiotiques et les aliments riches en fibres peuvent être utiles. Il est important de surveiller le poids corporel et l'apport calorique chez les patients présentant des signes gastro-intestinaux indésirables dus à la chimiothérapie. Bien que la question des sondes d'alimentation chez les patients cancéreux fasse l'objet de nombreux débats, elles peuvent être appropriées comme mesure temporaire pour soutenir les patients anorexiques.

Certains médicaments de chimiothérapie provoquent une stimulation directe de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs, entraînant des nausées et des vomissements aigus dans les 24 heures suivant leur administration. Cet effet est courant avec des médicaments de chimiothérapie spécifiques tels que le cisplatine, la dacarbazine et la streptozotocine.3 L'administration d'antiémétiques avant et après ces médicaments réduit le risque de nausées et de vomissements aigus.

La vincristine peut provoquer un iléus paralytique chez les chiens et les chats, en commençant environ 10 jours après le traitement. Les signes comprennent une distension abdominale, des nausées, de la bave, des vomissements et de l'anorexie. Le traitement est symptomatique. Le métoclopramide peut aider à améliorer les signes cliniques. Les auteurs substituent la vinblastine à la vincristine chez les chiens et les chats atteints.

La réduction des doses (ou, dans certains cas, l'élimination ou la substitution) des médicaments est justifiée chaque fois qu'un patient développe des signes cliniques significatifs suite à un traitement. Cela inclut les patients nécessitant une hospitalisation ou des soins de soutien à domicile importants ou les demandes de modification de la part du propriétaire. Les réductions de dose sont également justifiées pour les patients présentant une neutropénie (<1000/µL) et/ou une thrombocytopénie (<50× 103/µL) numériquement significatives, indépendamment des signes cliniques. Les auteurs commencent généralement par une réduction de 10 % de la posologie. L'encadré EXEMPLE DE CAS décrit la réduction de la dose en fonction de la neutropénie.

Bailey, une femelle Labrador retriever stérilisée de 7 ans, a reçu un diagnostic de lymphome de haut grade et a été adressée à un oncologue médical. La numération formule sanguine complète (NFS) et la chimie de base ont révélé une légère anémie non régénérative (hématocrite [HCT] 34,6 % ; plage de référence, 40,2 %-61,2 %) et ne présentaient aucun autre signe particulier. Aucune imagerie n'a été réalisée.

Bailey a été mise sous chimiothérapie consistant en vincristine injectable, cyclophosphamide oral, doxorubicine injectable et prednisone oral (protocole CHOP ; TABLEAU A). Bailey a reçu sa première dose de vincristine à l'hôpital et a été renvoyée chez elle avec du cyclophosphamide et du furosémide, avec la consigne de demander à son vétérinaire de premier recours de réaliser une numération formule sanguine une semaine plus tard avant l'administration de ces médicaments à domicile.

Lors de la présentation à son vétérinaire de premier recours le septième jour, les signes vitaux de Bailey étaient dans les limites de la normale et ses ganglions lymphatiques étaient de taille réduite. Un nouveau contrôle de la NFS a révélé une anémie statique non régénérative (HCT 34,2 %), une légère neutropénie avec une numération absolue des neutrophiles (ANC) de 2100/μL (plage de référence, 2840-9110/μL) et une numération plaquettaire normale. Les résultats de la NFS et des signes vitaux ont été transmis à l'oncologue de Bailey par courriel. Sur la base des numérations neutrophiles et plaquettaires adéquates, de l'absence de signes gastro-intestinaux ou autres indésirables manifestes, et des constantes normales, les propriétaires de Bailey ont reçu l'instruction d'administrer la chimiothérapie comme prévu.

Une semaine plus tard, Bailey a été présentée à son oncologue pour recevoir de la doxorubicine. À l'examen, ses fonctions vitales étaient dans les limites de la normale et ses ganglions lymphatiques étaient petits et lisses, ce qui correspond à une rémission clinique. Sa NFS a montré une anémie statique non régénérative (HCT 34,4 %), une neutropénie avec un ANC de 600/μL et une thrombocytopénie à 86 × 103/μL (plage de référence, 290 × 103/μL-468 × 103/μL). Son ANC était inférieur au seuil de 1500/μL, la chimiothérapie a donc été reportée. La CNA était également inférieure au seuil de préoccupation pour une infection, elle s'est donc vu prescrire de la marbofloxacine (3-5 mg/kg PO q24h pendant 7 jours). Un nouveau contrôle de la NFS 5 jours plus tard a révélé un rétablissement complet de ses numérations neutrophiles et plaquettaires dans les fourchettes de référence, et on lui a administré de la doxorubicine.

Sept jours après l'administration de la doxorubicine, les propriétaires de Bailey ont reçu l'instruction de vérifier à nouveau la numération formule sanguine au cabinet de son vétérinaire de premier recours. Bien que Bailey ne doive pas recevoir de traitement, la numération formule sanguine a été effectuée pour contrôler sa numération après un traitement avec un nouveau médicament. À ce moment-là, son propriétaire a signalé que Bailey était léthargique et hyporexique. À l'examen, elle était déshydratée de 6 à 8 % et sa température rectale était de 40,4 °C (104,8 °F). L'analyse sanguine a révélé une CNA de 470/μL et une thrombocytopénie de 110 × 103/μL. Après communication avec l'équipe d'oncologie de Bailey, ce dernier a été admis pour une thérapie liquidienne IV. Des médicaments antinauséeux et des antibiotiques IV à large spectre ont également été initiés.

Le jour suivant, la température, le comportement et l'appétit de Bailey se sont améliorés. Une numération formule sanguine a été vérifiée 48 heures plus tard et a révélé un taux d'ANC de 1700/μL. Comme Bailey était afébrile et que son appétit était normal, elle a été autorisée à sortir et a continué à recevoir des antibiotiques oraux à large spectre. Une NFS a été vérifiée à nouveau 5 jours plus tard et les numérations cellulaires de Bailey étaient dans les limites de la normale. Bailey a reçu la vincristine comme prévu.

Cet exemple de cas démontre l'importance de revérifier une NFS avant d'administrer une chimiothérapie. La doxorubicine de Bailey a été retardée en raison d'une neutropénie due au cyclophosphamide. Bien que gravement neutropénique après la cyclophosphamide, Bailey a continué à bien se porter à la maison avec des antibiotiques oraux. Une fois sa numération cellulaire rétablie, elle a été traitée avec une dose standard de doxorubicine, mais elle a subi des effets hématologiques et gastro-intestinaux plus graves avec ce médicament. Afin d'éviter une toxicose manifeste et de préserver la qualité de vie de Bailey, la dose ultérieure de cyclophosphamide et de doxorubicine doit être réduite. Une NFS doit être vérifiée une semaine après la réduction de la dose pour s'assurer que la réduction a éliminé le risque qu'elle développe ultérieurement des épisodes de neutropénie fébrile.

Le CCNU est associé à des lésions hépatiques chez le chien. Ces lésions surviennent avec des doses cumulatives. L'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) est un marqueur des lésions hépatiques dues à la toxicité de la CCNU.6 Les activités de base des enzymes hépatiques, y compris l'ALT et la phosphatase alcaline, sont évaluées avant et régulièrement contrôlées pendant le traitement. L'administration du médicament peut être retardée ou interrompue selon l'ampleur de l'élévation de l'ALT. Les directives concernant l'approche des patients présentant une augmentation des valeurs des enzymes hépatiques pendant le traitement par CCNU sont présentées dans la FIGURE 2. Des hépatoprotecteurs tels que la S-adénosylméthionine et les produits à base de silybine (par exemple, Denamarin ; Nutramax, denamarin.com) et l'acide α-lipoïque sont recommandés au début du traitement (TABLEAU 1)7

La doxorubicine est associée à une toxicose rénale cumulative irréversible chez le chat.8 La mesure des paramètres rénaux (créatinine et azote uréique du sang) et de la gravité spécifique des urines est recommandée avant chaque traitement par doxorubicine. La doxorubicine n'est pas recommandée chez les chats présentant une maladie rénale modérée à sévère et est arrêtée chez les chats présentant une azotémie progressive.

La doxorubicine peut provoquer des effets cardiotoxiques cumulatifs chez le chien.9 Idéalement, les patients subissent une évaluation cardiaque avant le traitement, comprenant une électrocardiographie (ECG) et une échocardiographie. Toute arythmie ou souffle nouvellement noté pendant le traitement à la doxorubicine incite à poursuivre l'évaluation par échocardiographie et ECG. La doxorubicine est généralement interrompue chez les patients présentant des effets cardiotoxiques.

La cystite hémorragique stérile (CHS) est définie comme une inflammation diffuse de la paroi de la vessie urinaire sans étiologie infectieuse. Il s'agit d'une complication des agents alkylants cyclophosphamide et ifosfamide.3 Les signes cliniques se développent quelques jours après le traitement, notamment une hématurie, une dysurie et une pollakiurie. L'administration du médicament causal est interrompue. Le traitement vise à diminuer l'inconfort associé à la cystite à l'aide d'un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) s'il est cliniquement sûr pour le patient. La plupart des cas se résorbent avec le temps, mais la SHC peut prendre plusieurs semaines à plusieurs mois pour disparaître. Les signes sont rarement permanents.

La chimiothérapie métronomique est l'administration chronique de faibles doses de chimiothérapie orale (par exemple, tous les jours ou tous les deux jours). Le chlorambucil ou le cyclophosphamide est couramment administré dans ce contexte en association avec un AINS. En raison de la dose plus faible et des risques réduits de toxicose, la surveillance est moins intensive et moins fréquente que pour la chimiothérapie conventionnelle. Les auteurs surveillent les NFS tous les mois pendant les 3 premiers mois. Si le traitement est bien toléré, les numérations sanguines sont espacées à tous les deux mois en même temps que les profils biochimiques sériques périodiques.

Palladia (phosphate de tocéranib ; Zoetis, zoetisus.com) est un médicament de chimiothérapie par voie orale utilisé dans le cadre d'un traitement métronomique de divers cancers. Outre la myélosuppression et les troubles gastro-intestinaux, Palladia est associé à une hépatopathie, une hypertension et une protéinurie. Les tests de laboratoire, y compris la NFS, le profil biochimique sérique, l'analyse d'urine (y compris le rapport protéines/créatinine dans l'urine s'il y a des signes de protéinurie) et la pression artérielle, sont surveillés tous les mois pendant 3 à 6 mois. S'ils sont bien tolérés, les contrôles peuvent être espacés à tous les 2 mois aussi longtemps que le patient reçoit le traitement.

Les patients atteints de cancers hématopoïétiques sont rarement guéris par la chimiothérapie seule, et la plupart finissent par rechuter après avoir terminé leur protocole de chimiothérapie. Des examens physiques et des examens d'imagerie mensuels sont recommandés pendant la phase de surveillance pour les patients atteints de maladies de haut grade (par exemple, lymphome, leucémie aiguë). Les ganglions lymphatiques périphériques précédemment hypertrophiés sont palpés et mesurés à l'aide de compas. La NFS avec examen par un pathologiste est un outil de surveillance supplémentaire pour suivre la numération cellulaire chez les patients leucémiques. Les patients atteints de maladies de bas grade (par exemple, lymphome indolent, leucémie chronique) sont suivis tous les 2 à 3 mois par des examens physiques, des NFS et des examens d'imagerie (si indiqué).

La chirurgie est le traitement principal de la plupart des tumeurs solides non métastatiques. Les risques de récidive locale dépendent de facteurs tels que le type de tumeur, le grade et les marges histopathologiques. Des examens physiques périodiques (par exemple, tous les 2 à 3 mois pendant la première année après la chirurgie, tous les 6 mois par la suite) permettent de reconnaître rapidement une récidive locale. La détection précoce et le traitement supplémentaire des tumeurs localisées augmentent les chances de succès du traitement. Les ganglions lymphatiques hypertrophiés et/ou fermes doivent être prélevés par aspiration à l'aiguille fine (avec ou sans biopsie) pour rechercher des signes de métastases. Toute nouvelle masse cutanée/sous-cutanée doit également être examinée. Dans le cas de tumeurs présentant un risque élevé de métastases à distance, une imagerie thoracique et abdominale tous les 2 à 3 mois peut être envisagée pour rechercher des preuves de métastases ou de progression de la maladie.

Pour réussir le traitement des animaux de compagnie par chimiothérapie, il faut connaître les effets des médicaments, y compris les conséquences attendues et le moment prévu de ces événements. Les oncologues vétérinaires recommandent fréquemment des tests diagnostiques dans la période intermédiaire entre les traitements à des fins spécifiques, telles que la surveillance des nadirs hématologiques anticipés, le développement potentiel de toxicoses des organes terminaux ou l'évaluation de l'état de rémission d'un patient. Le vétérinaire de premier recours du patient joue un rôle crucial dans la surveillance de routine pendant et après le traitement.