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Faiblesse dans un certain ouvert fendu par Superbugs

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Utilisant un programme de modélisation complexe que les aides analysent la dynamique physique de grandes, structurellement complexes molécules de protéine, une équipe de recherche a accompli le progrès vers trouver un point faible dans l'architecture d'un groupe d'enzymes qui sont essentielles à la résistance antibiotique dans un certain nombre de bactéries.

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Dans un article a édité dans PLOS UN, université de la Caroline du Nord à commandant aîné Jenna R. Brown de biologie de Charlotte et son mentor de corps enseignant, professeur d'UNC Charlotte de bio-informatique et de génomique Dennis R. Livesay, présentent une analyse des quatre structures actuellement connues de protéine des bêtas-lactamase enzymes de la classe C - les machines moléculaires qui ont évolué pour permettre à des bactéries de démanteler une série de molécules antibiotiques, y compris des céphalosporines de troisième génération.

Les chercheurs constatent que chacune des quatre molécules est remarquablement semblable en ayant une superstructure rigide de protéine, mais avec trois éléments structuraux « flexibles » à l'emplacement actif - la partie de l'enzyme qui agit sur l'antibiotique. L'analyse prouve que les structures flexibles « sont coopérativement corrélées » dans leurs mouvements - les mouvements des segments moléculaires sont liés et la tringlerie est semblable en chacune des quatre molécules analysées. Les chercheurs disent que la similitude étroite peu commune des propriétés dynamiques - la manière la dynamique couplée dans les boucles actives d'emplacement est préservée par le processus évolutionnaire dans quatre groupes bactériens différents - et le fait que la flexibilité corrélée conservée se produit à l'emplacement actif implique que ce dispositif structural spécifique est critique à ses propriétés antibactériennes avancées.

« D'une perspective évolutionnaire, ceci est vraiment frais, » Livesay a indiqué. « Voici une protéine qui a un ensemble très intense de pressions évolutionnaires là-dessus, rendant ces accouplements critiques et ne leur permettant pas de varier. Nous n'avons avant jamais vu cela. Typiquement ces accouplements sont tout à fait variables, même lorsqu'ils sont les enzymes autrement étroitement liées. »

« Clairement ce résultat est important parce qu'il est à l'emplacement actif, parce qu'il est evolutionarily conservé, et parce que nous n'avons jamais vu ce degré de conservation dans n'importe quel autre système avant, » Livesay a noté. L'analyse a été faite utilisant le modèle de contrainte de distance (DCM), un programme d'analyse de protéine développé par Livesay et le biophysicien Donald Jacobs d'UNC Charlotte qui permet relativement détaillé mais également la comparaison relativement profilée des propriétés et des comportements des structures complexes de protéine basées sur leur ordre des acides aminés.

L'analyse structurale efficace mais précise des DCM a permis aux chercheurs de faire des comparaisons structurales complexes entre beaucoup de différentes (mais s'est rapporté) molécules de protéine dans les calendriers de calcul réalistes qui seraient inaccessibles par des méthodes traditionnelles. Le DCM permet des chercheurs à rapidement et exactement des différences spécifiques ponctuelles dans les propriétés dynamiques entre les structures, telles que des quantités différentes de rigidité/de flexibilité dans les parties spécifiques de la structure complexe de la protéine.

Dans une étude précédente utilisant le DCM pour analyser une classe relative de bêtas-lactamase enzymes, Livesay et Jacobs ont trouvé que les changements évolutionnaires de la structure de l'enzyme n'ont eu aucune relation aux antibiotiques spécifiques que l'enzyme était efficace dans le démontage. Les chercheurs, cependant, ont constaté que la structure globale de ces bêtas-lactamase enzymes de la classe A était exceptionnellement rigide. La stabilité globale de la bêta-lactamase protéine, des auteurs de l'étude précédente suspectée, permis des changements des composants de l'emplacement actif pour évoluer facilement et rapidement parce que la plupart des changements là ne perturberaient pas les caractéristiques plus générales de la protéine. La Bêta-lactamase's capacité d'évoluer presque sans fin la structure de son emplacement actif sans d'autres conséquences peut-être explique la bêta-lactamase's capacité d'évoluer rapidement en réponse à de nouveaux antibiotiques.

La conclusion plus tôt était discouraging pour la médecine parce qu'il a signifié qu'il y avait probablement peu de (le cas échéant) occasions de désactiver des enzymes de la classe A en collant de petites molécules sur les protéines et en changeant leur activité enzymatique par des effets allostériques - l'emplacement actif était apparemment inchangé par des changements d'autres parties de la structure de protéine. Cependant, la conclusion courante concernant les composants structuraux liés et flexibles de bêtas lactamases de classe-c peut être une histoire très différente.

« Nous avons la preuve irréfutable de notre recherche passée que l'allostérie - raccordements dynamiques entre différents composants structuraux dans une grande molécule - est très sensible à la rupture, » Livesay avons noté. « Et nous avons vu probablement ici que ces éléments couplés aux emplacements actifs de la classe C sont fortement conservés par évolution, pour une bonne raison liée à la fonction. Si vous pouviez perturber cet accouplement, il y a une bonne probabilité que vous auriez un effet thérapeutique gentil. » Tandis que son laboratoire ne fait pas la découverte de drogue, Livesay indique les points de conclusion à où les laboratoires qui font une telle recherche doivent regarder.

« D'un point de vue thérapeutique, vous pouvez imaginer que si vous pourriez créer une petite molécule qui bondissent à l'emplacement actif quelque part autrement, il pourrait découpler la dynamique active de boucle d'emplacement, et vous désactiveriez quelque chose essentielle à l'enzyme, » il a dit.

Théoriquement, ajouter une telle molécule aux antibiotiques qui classent le bêta-lactamases habituellement débronchement de C les rendrait efficaces encore contre les bactéries résistant à la drogue, Livesay a spéculé. Le laboratoire de Livesay continue à travailler à analyser d'autres classes de bêta-lactamase dans l'espoir que la compréhension de la dynamique structurale complexe de l'enzyme indiquera ses limites fonctionnelles et ses faiblesses. Paraphrasant une citation célèbre par Theodosius Dobzhansky concernant l'évolution, Livesay a remarqué : « Rien dans la biologie ne semble raisonnable excepté à la lumière de la biophysique. »