Une percée dans le métabolisme cellulaire révèle un nouveau mécanisme d'homéostasie métabolique du glucose

L'équipe du professeur Li Tao de l'hôpital de Chine occidentale de l'université du Sichuan

Contexte

Le sommeil est un processus physiologique fondamental, essentiel au maintien de la santé. Cependant, des facteurs liés au mode de vie moderne ont entraîné une augmentation de la mauvaise qualité du sommeil ou du sommeil insuffisant, ce qui entraîne divers problèmes de santé. La fragmentation du sommeil (FS), qui désigne la perturbation de l'architecture du sommeil, est couramment observée dans des conditions telles que l'apnée obstructive du sommeil (AOS), le vieillissement et les maladies neurodégénératives. Il a été démontré que la perturbation chronique du sommeil est associée à de multiples dysfonctionnements physiologiques, notamment des troubles métaboliques, cognitifs, cardiovasculaires et immunitaires. Par exemple, la perturbation du sommeil peut altérer le métabolisme cérébral et interférer avec la régulation des hormones métaboliques, telles que la leptine et la ghréline, entraînant des troubles cognitifs et le développement du diabète de type 2. Les patients souffrant d'apnée du sommeil présentent souvent une altération de la fonction de barrière intestinale et un déséquilibre du microbiote intestinal. Il est donc essentiel de s'attaquer aux troubles du sommeil pour prévenir les dysfonctionnements métaboliques.

Le 19 août 2024, l'équipe du professeur Li Tao de l'hôpital West China de l'université du Sichuan, en collaboration avec le professeur Cao Yang de l'université des sciences et technologies de Chine et le professeur Li Nanfang de l'hôpital populaire de la région autonome du Xinjiang, a publié un article en couverture de la revue Métabolisme cellulaire intitulée "L'acétate favorise la capacité métabolique et les performances cognitives pendant la perturbation du sommeil". Cette étude se concentre sur le problème très répandu de la fragmentation du sommeil (SF) et de son impact sur l'homéostasie métabolique du glucose et la fonction cognitive. Pour la première fois, la recherche révèle le rôle critique de l'acétate dans le maintien de l'homéostasie métabolique du glucose et de la fonction cognitive pendant la fragmentation du sommeil. L'étude élucide systématiquement comment l'acétate active la pyruvate carboxylase, favorise la glycolyse et le cycle TCA dans les astrocytes hypothalamiques et régule le métabolisme du glucose pour maintenir l'homéostasie métabolique et la fonction cognitive dans des conditions de SF.

Les chercheurs ont utilisé un système de privation de sommeil développé par Taicang Technology pour stimuler de manière intermittente des souris se déplaçant librement, établissant ainsi un modèle de fragmentation chronique du sommeil (SF). En outre, l'étude a fait appel à un système de surveillance du métabolisme énergétique, également mis au point par Taicang Technology, pour suivre en temps réel l'apport alimentaire et les niveaux d'activité des animaux pendant 24 heures.

L'étude a montré que les souris SF présentaient des déséquilibres du métabolisme du glucose et des déficiences cognitives, caractérisées par une altération de la tolérance au glucose, une réduction de la sensibilité à l'insuline, des perturbations de l'absorption et de l'utilisation du glucose dans le cerveau et des déséquilibres de l'homéostasie du glucose.

Changements dans le taux d'acétate et leur impact sur les fonctions métaboliques et cognitives

Les chercheurs ont observé des altérations significatives du microbiote intestinal responsable de la production d'acétate chez les souris SF. En utilisant des techniques expérimentales avancées telles que la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire au carbone 13 (13C-NMR) et l'analyse du flux de 13C, ils ont découvert que les niveaux d'acétate dans l'hypothalamus augmentaient, tandis que l'expression de l'Acyl-CoA Synthetase Short-Chain Family Member 1 (ACSS1) diminuait de manière significative. Cette réduction de l'expression de l'ACSS1 a entraîné une diminution de l'oxydation de l'acétate dans les mitochondries, d'où son accumulation dans l'hypothalamus. D'autres études ont montré que l'augmentation des niveaux d'acétate à la fois dans le système et dans l'hypothalamus améliorait la tolérance au glucose, la sensibilité à l'insuline et les fonctions cognitives telles que l'apprentissage et la mémoire chez les souris SF. Inversement, la réduction des niveaux d'acétate a exacerbé les anomalies métaboliques et cognitives chez les souris SF, ce qui suggère que des augmentations adaptatives d'acétate pourraient atténuer les anomalies métaboliques du glucose et les dysfonctionnements cognitifs causés par les troubles du sommeil.

Rôle de l'ACSS1 dans les astrocytes

ACSS1 est spécifiquement exprimé dans les astrocytes, les niveaux les plus élevés étant observés dans ces cellules gliales. Des expériences utilisant des souris knock-out conditionnel (cKO) Acss1 spécifiques des astrocytes ont démontré que, dans des conditions de SF, le métabolisme du glucose et les fonctions cognitives des souris cKO étaient supérieurs à ceux de leurs compagnons de lit de type sauvage. Cela indique que la diminution de l'expression de l'ACSS1 dans l'hypothalamus entraîne une accumulation d'acétate, affectant ainsi le métabolisme du glucose et les fonctions cognitives.

Rôle de la région PVN dans l'hypothalamus

L'étude a également révélé que les astrocytes du noyau paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus étaient significativement activés chez les souris SF. Le traçage des neurocircuits et les tests électrophysiologiques ont révélé une connexion structurelle et fonctionnelle entre le PVN et l'hippocampe. Le ciblage de la régulation des niveaux d'acétate dans la région du PVN par l'interférence spécifique des astrocytes ou la surexpression d'Acss1 a modifié l'homéostasie métabolique du glucose et la fonction cognitive chez les souris SF, confirmant le rôle important des niveaux d'acétate dans la région du PVN dans le maintien du métabolisme du glucose et de la fonction cognitive.

Effets de l'acétate sur les astrocytes

Des études in vitro sur des astrocytes hypothalamiques primaires ont montré que l'acétate favorise l'absorption du glucose et augmente l'activité de la pyruvate carboxylase (PC), facilitant ainsi la glycolyse et le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA). Grâce à des simulations de dynamique moléculaire à solvants mixtes (MixMD), les chercheurs ont identifié une séquence de liaison d'acides aminés spécifique entre les molécules d'acétate et la protéine PC, qui active la PC. Inversement, l'interférence spécifique avec l'expression de la PC dans les astrocytes de la région du PVN a partiellement annulé les effets d'homéostasie métabolique du glucose et de protection cognitive observés chez les souris cKO.

Potentiel thérapeutique de l'acétate

Pour explorer plus avant les effets thérapeutiques de l'acétate sur les anomalies du métabolisme du glucose, les chercheurs ont administré un traitement de deux semaines à l'acétate de sodium à des souris SF, à des souris obèses induites par un régime riche en graisses (HFD) et à des souris diabétiques db/db. Ils ont constaté que l'acétate améliorait la tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline dans ces modèles. En outre, des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont révélé une corrélation génétique négative entre l'acétate et les phénotypes liés au métabolisme du glucose chez l'homme, notamment la glycémie à jeun, l'insuline à jeun, l'HOMA-IR et le diabète de type 2. Une analyse plus poussée a permis d'identifier cinq eQTLs-SNPs associés à l'expression hypothalamique de l'ACSS1 qui présentent une corrélation significative avec les phénotypes du métabolisme du glucose et de la cognition du sommeil. Les données cliniques de patients souffrant d'apnée obstructive du sommeil et de diabète de type 2 ont également montré des augmentations compensatoires des niveaux d'acétate. Ces résultats soulignent le lien étroit entre l'acétate et l'homéostasie métabolique du glucose chez l'homme.

Conclusion

En conclusion, cette étude révèle que l'acétate améliore l'homéostasie métabolique du glucose et la fonction cognitive chez les souris SF en favorisant la pyruvate carboxylase dans les astrocytes, en améliorant la glycolyse et le cycle TCA. Cette étude met en évidence un nouveau mécanisme par lequel l'acétate maintient l'homéostasie métabolique et favorise la fonction cognitive pendant les troubles du sommeil. Cette étude a fait l'objet d'un article de couverture dans le numéro actuel de la revue Métabolisme cellulaire.

Le système de privation de sommeil et le système de métabolisme énergétique de Tow-Int Tech ont eu la chance de participer à cette recherche. Tout au long de l'expérience, nous avons maintenu une communication active avec l'équipe du professeur Li Tao, améliorant continuellement nos produits pour assurer une collecte de données plus stable et un traitement des données plus pratique. Cela a permis une analyse complète des changements métaboliques systémiques chez les souris souffrant de fragmentation du sommeil. Nous remercions sincèrement l'équipe du professeur Li Tao pour ses précieuses suggestions à notre entreprise. Le professeur Li Tao, de l'hôpital West China de l'université du Sichuan, le professeur Cao Yang, de l'université des sciences et technologies de Chine, et le professeur Li Nanfang, de l'hôpital populaire de la région autonome du Xinjiang, sont les coauteurs correspondants de l'article, He Qinqin, Ji Liwei et d'autres étant cités comme coauteurs.

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Présentation du professeur Li Tao

Le professeur Li Tao est chercheur et directeur de thèse à l'hôpital de Chine occidentale de l'université du Sichuan. Il fait partie des jeunes talents du "Programme des dix mille talents" du département de l'organisation centrale. Il est actuellement directeur adjoint du département des sciences et technologies de l'hôpital de Chine occidentale de l'université du Sichuan et directeur du laboratoire de médecine des mitochondries et du métabolisme. Il est également directeur du "Mitochondrial Metabolism and Aging Laboratory" au National Clinical Research Center for Geriatric Diseases (Centre national de recherche clinique sur les maladies gériatriques). Le professeur Li est reconnu comme un leader académique et technique dans la province du Sichuan, il est secrétaire académique du sous-comité de la Société chinoise d'anesthésiologie et est membre de l'American Heart Association (AHA). Ses recherches portent principalement sur le métabolisme énergétique mitochondrial et la réparation des lésions myocardiques. Il a publié plus de 50 articles scientifiques en tant qu'auteur correspondant ou premier auteur dans des revues telles que Métabolisme cellulaire (articles de couverture, 2), Recherche sur la circulation (articles très cités dans ESI), Transduction du signal et thérapie ciblée, Biomatériaux, British Journal of Anaesthesia (Journal britannique de l'anesthésie), Biologie de l'oxydoréductionet Journal de cardiologie moléculaire et cellulaire (articles de couverture, ESI, articles très cités).

Référence :

Qinqin He, Liwei Ji, Yanyan Wang, Yarong Zhang, Haiyan Wang, Junyan Wang, Qing Zhu, Maodi Xie, Wei Ou, Jun Liu, Kuo Tang, Kening Lu, Qingmei Liu, Jian Zhou, Rui Zhao, Xintian Cai, Nanfang Li, Yang Cao, Tao Li,

L'acétate permet d'améliorer le métabolisme et les performances cognitives pendant les perturbations du sommeil,

Métabolisme cellulaire,

2024, ISSN 1550-4131,

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.019.