Tow-Int WBP dans l'étude du sevrage de la morphine opioïde

Le TOW-INT WBP a aidé l'équipe de l'académicien Ma Lan à réaliser des avancées significatives dans l'étude du sevrage des opioïdes et de la morphine

Introduction à la recherche

L'abus de médicaments opioïdes constitue une menace importante pour le développement économique, la stabilité sociale et la santé publique. La morphine, un analgésique opioïde couramment utilisé dans la pratique clinique, est limitée dans son application en raison d'effets secondaires tels que l'accoutumance et la tolérance à l'analgésie. La dépendance aux opioïdes est un trouble cérébral complexe, où l'exposition prolongée et répétée à des substances addictives provoque des changements neuroadaptatifs dans le cerveau, conduisant à l'euphorie (renforcement positif). En outre, après l'arrêt de la drogue, les utilisateurs ressentent de graves symptômes de sevrage et des émotions négatives (renforcement négatif). Pour éviter les émotions négatives et les symptômes de sevrage provoqués par l'arrêt de la drogue, le comportement de recherche de drogue est encore renforcé. L'alternance des cycles de renforcement positif et négatif est un facteur essentiel de la toxicomanie et de la rechute chez les toxicomanes. Par conséquent, la compréhension des mécanismes qui sous-tendent le renforcement négatif déclenché par le sevrage de la morphine pourrait contribuer à atténuer les émotions négatives induites par le sevrage, en fournissant de nouvelles cibles d'intervention pour prévenir la rechute de la dépendance et l'abus de drogues, ce qui confère à cette recherche une importance scientifique et sociétale considérable.

Méthodologie de la recherche

Le 18 janvier 2024, l'équipe de l'académicien Ma Lan de l'Institute of Brain Science/Frontiers Science Center for Brain Science de l'université de Fudan a publié un article de recherche intitulé "Targeting mitochondrial dynamics of morphine-responsive dopaminergic neurons ameliorates opiate withdrawal" (Cibler la dynamique mitochondriale des neurones dopaminergiques répondant à la morphine améliore le sevrage des opiacés) dans le Journal of Clinical Investigation (Journal d'investigation clinique). Pour la première fois, l'étude a analysé le rôle des groupes de neurones dopaminergiques activés par la morphine dans l'aire tegmentale ventrale (ATV) dans le renforcement négatif et leurs mécanismes moléculaires et cellulaires, du point de vue de l'homéostasie mitochondriale. L'étude a permis de découvrir que l'inhibition de la fission mitochondriale par Mdivi-1 ou la surexpression du gène de fusion mitochondriale Mfn1 bloquait la fragmentation mitochondriale dans les neurones dopaminergiques après une administration prolongée de morphine et atténuait les changements pathologiques de la plasticité neuronale, réduisant ainsi les effets secondaires de la morphine sur le renforcement négatif et la tolérance à l'analgésie. Les traitements analgésiques à base de morphine entraînent souvent une tolérance, une dépression respiratoire, une constipation et d'autres effets secondaires. L'équipe a constaté que Mdivi-1 atténue efficacement la tolérance analgésique induite par la morphine après une utilisation à long terme. En utilisant l'imagerie volumétrique de la souris pour surveiller les paramètres respiratoires, l'étude a démontré que le traitement par Mdivi-1 pouvait réduire les dommages causés par la morphine à la chaîne respiratoire mitochondriale dans la VTA, empêcher la régulation à la baisse de l'activité dans les groupes de neurones dopaminergiques et atténuer la fragmentation mitochondriale, atténuant ainsi les symptômes de sevrage, les émotions négatives déclenchées par le sevrage de la morphine et l'envie de drogue à long terme, fournissant ainsi de nouvelles stratégies d'intervention et de nouvelles cibles pour la dépendance à la morphine.

Pléthysmographie du corps entier de la souris

La pléthysmographie du corps entier (TOW-INT TECH) a été utilisée pour mesurer les données respiratoires. Il surveille la fréquence respiratoire, le volume courant et le débit de pointe des souris non attachées. Des capteurs de débit d'air ont été connectés à l'orifice de chaque chambre pour maintenir un débit d'air stable. Avant l'expérience, chaque chambre a été calibrée avec le capteur qui lui était connecté. Les souris ont été acclimatées aux chambres d'essai pendant 30 minutes et les paramètres respiratoires ont été enregistrés pendant 10 minutes pour établir les données de base avant l'administration de sérum physiologique ou de morphine (10 mg/kg). 45 minutes avant l'injection de morphine, les souris ont été prétraitées avec un véhicule ou Mdivi-1 (50 mg/kg). Les paramètres respiratoires ont ensuite été recueillis 90 minutes après l'administration de morphine. L'inhibition respiratoire a été évaluée à l'aide de la méthode d'imagerie volumétrique de la souris. L'administration de morphine (10 mg/kg, par voie intrapéritonéale) a entraîné une diminution significative de la fréquence respiratoire 15 minutes après l'injection. L'analyse statistique utilisant l'ANOVA RM avec des tests de Bonferroni a montré des différences significatives entre les groupes saline et morphine (n=4 souris/groupe) et entre les groupes morphine+véhicule et morphine+Mdivi-1 (n=8 souris/groupe).

Résultats de la recherche

L'activité réduite des neurones dopaminergiques répondant à la morphine dans la VTA est un médiateur de l'aversion conditionnée et de l'anxiété pendant le sevrage de la morphine. La plasticité des neurones de la VTA est essentielle à l'apparition du sevrage de la morphine. Le groupe de neurones qui répond à l'exposition initiale à la morphine (Mor-Ens) dans la VTA se projette préférentiellement vers le noyau accumbens (NAc) et induit un renforcement positif dépendant de la dopamine. Pour étudier les changements inadaptés dans les Mor-Ens dopaminergiques, les systèmes Cre-Loxp et Flpo-Frt-dépendants de marquage robuste de l'activité (RAM) ont été utilisés pour marquer jGCaMP7b dans ces Mor-Ens dopaminergiques sans doxycycline (Dox). Des virus AAV-RAM-TTA-TRE-flpo, AAV-fDIO-TH-Cre et AAV-DIO-jGCaMP7b ont été délivrés et des fibres optiques ont été implantées unilatéralement dans la VTA. Les événements Ca2+ spontanés ont été enregistrés avant et après l'administration progressive de morphine (EDA morphine) dans la cage d'accueil. La fréquence des événements Ca2+ a diminué après l'EDA de morphine (jour 7) par rapport à la ligne de base (jour 1), alors que le traitement salin n'a pas eu d'effet. L'immunomarquage a révélé que la plupart des cellules GCaMP7b+ étaient confinées dans la VTA et co-marquées avec la tyrosine hydroxylase (TH). Ces données indiquent que l'activité neuronale spontanée dans les Mor-Ens dopaminergiques de la VTA diminue après l'AED de la morphine.

Conclusion de la recherche

Cette étude révèle que le dysfonctionnement mitochondrial dans le système dopaminergique du cerveau est un mécanisme cellulaire critique pour le renforcement négatif induit par la consommation d'opioïdes à long terme. Elle suggère que la dynamique mitochondriale pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour les troubles liés à la consommation d'opioïdes. Les médicaments ciblant les mitochondries pourraient avoir une valeur translationnelle significative dans le traitement de la dépendance aux opioïdes.

Références

https://www.jci.org/articles/view/171995

https://iobs.fudan.edu.cn/1a/16/c17247a662038/page.htm

http://k.sina.com.cn/article_5803416260_159e91ac4001013pbh.html

Références supplémentaires : http://www.tow-int.com/index.php/CLIENT1/

TOW-INT TECH fournit des solutions WBP

Système de pléthysmographie du corps entier

Le système de pléthysmographie du corps entier (WBP) mis au point par TOW-INT TECH permet de mesurer des paramètres respiratoires chez des animaux conscients et libres de leurs mouvements, tels que la fréquence respiratoire, le volume courant et les tests d'hyperréactivité des voies respiratoires (AHR). Pendant les tests, les animaux restent conscients et ne sont pas attachés, ce qui évite de recourir à une trachéotomie ou à une anesthésie invasive, rendant ainsi le processus expérimental plus simple. Ce système est utilisé pour étudier la réactivité des animaux modèles du système respiratoire aux médicaments, ainsi que pour les études pharmacologiques et toxicologiques des médicaments respiratoires. Il est particulièrement adapté au dépistage rapide multicanal dans de grands groupes d'animaux, aux études de suivi à long terme et aux tests de dépistage répétitifs.

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