Conception et découverte guidées par le mécanisme

Peptides antimicrobiens efficaces contre les bactéries résistantes aux médicaments

Contexte

Les antibiotiques ont été une arme puissante pour l'homme dans la lutte contre les infections microbiennes. Cependant, l'utilisation intensive d'antibiotiques a conduit à l'émergence de bactéries résistantes aux médicaments au cours des dernières années. La découverte des peptides de défense de l'hôte (HDP) a suscité l'espoir de combattre les infections causées par des bactéries résistantes aux médicaments. Cependant, ces peptides naturels sont facilement dégradés par les enzymes, ont une faible stabilité dans l'organisme, sont difficiles à synthétiser et sont coûteux, ce qui limite leur application. Par conséquent, la conception et la découverte de composés antimicrobiens (y compris des polymères peptidiques) qui imitent la fonction des HDP constituent une solution efficace. Ces dernières années, en concevant la structure chimique de la chaîne principale et des chaînes latérales, les chercheurs ont découvert divers polymères α-peptidiques, polymères β-peptidiques, polyoxazolines et autres imitations des HDP qui présentent une activité antimicrobienne efficace contre les bactéries résistantes aux médicaments. Ainsi, l'approche de la conception chimique guidée par la structure est devenue une stratégie classique pour le développement de mimiques HDP actives.

Recherche connexe

Récemment, le groupe de recherche dirigé par le professeur Liu Runhui de l'East China University of Science and Technology a publié une étude intitulée "Switching from membrane disrupting to membrane crossing : an effective strategy in designing antibacterial polypeptides" (Passer de la rupture de la membrane à la traversée de la membrane : une stratégie efficace pour concevoir des polypeptides antibactériens) dans Science Advances. L'étude propose une stratégie de conception guidée par les mécanismes pour les polymères polypeptidiques antibactériens. La recherche a révélé que les structures chirales des polymères β-polypeptidiques forment des structures α-hélicoïdales qui sont plus susceptibles de perturber les membranes bactériennes lorsqu'elles interagissent avec elles. En revanche, les polymères β-polypeptidiques racémiques ont de faibles interactions avec les membranes cellulaires et peuvent traverser les membranes bactériennes pour agir à l'intérieur des bactéries. Cette constatation a incité les auteurs à concevoir des polymères polypeptidiques antibactériens en modifiant le mécanisme antibactérien. Parallèlement, en introduisant de manière appropriée des résidus d'acides aminés présentant une bonne biocompatibilité dans les polymères polypeptidiques, ils ont obtenu des polymères β-polypeptidiques présentant à la fois une activité élevée contre les bactéries résistantes aux médicaments et une bonne biosécurité.

Le groupe de recherche dirigé par le professeur Liu Runhui de l'East China University of Science and Technology a récemment publié une étude dans Science Advances intitulée "Switching from membrane disrupting to membrane crossing : an effective strategy in designing antibacterial polypeptide" (Passer de la rupture de la membrane à la traversée de la membrane : une stratégie efficace dans la conception de polypeptides antibactériens) L'étude a introduit une stratégie de conception guidée par le mécanisme pour les polymères polypeptidiques antibactériens. Ils ont utilisé des monomères de β-lysine lactame racémiques pour synthétiser des polypeptides de β-lysine hétérochiraux (poly-β-lysine) par polymérisation anionique par ouverture de cycle. Les chercheurs ont observé le processus bactéricide des polymères marqués par des molécules fluorescentes à l'aide d'un microscope confocal à balayage laser. Les polypeptides β-lysine chiraux (poly-β-L-lysine) perturbent les membranes des cellules bactériennes, tandis que la poly-β-lysine traverse les membranes bactériennes et provoque la mort de la bactérie en agissant en interne. Les expériences de perturbation de la membrane et les résultats de la microscopie électronique à balayage ont confirmé que la poly-β-L-lysine provoquait une perturbation et une rupture importantes de l'intégrité de la membrane bactérienne ; en revanche, la poly-β-lysine ne provoquait qu'une légère perturbation de la membrane bactérienne sans dommages structurels apparents. Cela indique que la stratégie consistant à briser la chiralité des polymères polypeptidiques pour passer de la perturbation à la traversée de la membrane est couronnée de succès dans la conception de polymères β-polypeptidiques. En transformant le mécanisme antibactérien, une stratégie de conception de polypeptides à faible toxicité a été mise au point pour relever le défi des maladies infectieuses. (A) Conception de poly-β-peptides ayant une activité antibactérienne efficace et une faible toxicité en modifiant le mécanisme d'interaction entre les peptides et les membranes bactériennes. (B) Les poly-β-peptides optimisés, grâce à la stratégie susmentionnée, ont montré un excellent potentiel thérapeutique dans divers modèles d'infection à SARM in vivo, y compris l'infection de plaies de pleine épaisseur, la kératite, l'infection neutropénique de la cuisse, l'infection pulmonaire et l'infection par péritonite systémique. Le processus expérimental a consisté à établir cinq modèles d'infection chez la souris à titre de référence, à réaliser des étapes expérimentales et à enregistrer les résultats expérimentaux. Le modèle d'infection pulmonaire chez la souris a été établi à l'aide d'un nébuliseur pulmonaire pour l'administration de médicaments, et les étapes de l'établissement du modèle sont les suivantes :

En outre, l'équipe expérimentale a introduit un rapport approprié de résidus de β-alanine dans la poly-β-lysine, ce qui a réduit efficacement la toxicité de la poly-β-lysine tout en préservant son activité antimicrobienne. Le polymère β-peptidique finalement sélectionné (βLys50HG50) a démontré une puissante activité antimicrobienne contre le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), ainsi qu'une faible toxicité hémolytique et une faible toxicité pour les cellules de mammifères. Dans divers modèles animaux d'infections locales et systémiques à SARM, la βLys50HG50 s'est révélée très efficace pour traiter les infections. Dans des modèles murins d'infection de plaies de pleine épaisseur à SARM, de kératite, d'infection neutropénique de la cuisse, de pneumonie et de péritonite systémique, la βLys50HG50 a montré des effets thérapeutiques sur l'infection comparables, voire supérieurs, à ceux de la vancomycine, l'antibiotique de "dernière ligne".

Dans ce travail, les auteurs de l'article ont détaillé une stratégie de conception de β-polypeptides en brisant la chiralité des polymères polypeptidiques pour passer de mécanismes antimicrobiens perturbant la membrane à des mécanismes antimicrobiens traversant la membrane, fournissant de nouvelles idées pour la conception et la découverte futures de nouveaux composés polypeptidiques antimicrobiens.

Dans ce travail, les auteurs de l'article ont détaillé une stratégie de conception de β-polypeptides en brisant la chiralité des polymères polypeptidiques pour passer de mécanismes antimicrobiens perturbant la membrane à des mécanismes antimicrobiens traversant la membrane, apportant de nouvelles idées pour la conception et la découverte futures de nouveaux composés polypeptidiques antimicrobiens.

Instrument Relavent

Micro-épaisseur pour l'administration de médicaments par voie pulmonaire

Le micro-pulvérisateur pour l'administration pulmonaire de médicaments est un atomiseur de médicaments spécialement conçu pour l'administration pulmonaire chez les petits animaux. Il se compose d'une seringue à haute pression et d'une aiguille de pulvérisation. Lors de l'utilisation, l'aiguille de pulvérisation est insérée dans la trachée par la bouche et le médicament est administré en poussant la seringue à la main. L'administration de médicaments par voie pulmonaire permet de réaliser une administration trachéale avec un dosage relativement précis, et il n'y a pas de gaspillage de médicaments.

Le système de test de la fonction pulmonaire est conçu pour surveiller les données après la nébulisation, ce qui permet d'obtenir des paramètres de la fonction pulmonaire de l'animal et de tirer des conclusions par comparaison. Ces systèmes sont essentiels pour évaluer l'efficacité des traitements respiratoires et comprendre les changements de la fonction pulmonaire dans diverses conditions et interventions.

Les tests de la fonction pulmonaire (TFP) sont essentiels pour le diagnostic et la gestion des maladies pulmonaires. La spirométrie est le test le plus couramment utilisé et peut être complétée par une pléthysmographie corporelle capable de mesurer tous les volumes pulmonaires et la résistance des voies aériennes. Un autre test important est la capacité de diffusion du monoxyde de carbone, qui évalue indirectement l'interface alvéolo-capillaire. L'oscillométrie à impulsions peut ajouter des informations utiles aux autres tests de la fonction pulmonaire. L'équipement et la technologie utilisés pour ces tests seront abordés dans ce chapitre.

Les systèmes d'examen de la fonction pulmonaire comprennent souvent des appareils tels que des spiromètres, qui mesurent le volume et la vitesse de l'air qui peut être inspiré et expiré. Ces systèmes peuvent fournir des mesures telles que la capacité vitale forcée (CVF), le volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS) et le rapport VEMS/CVF, qui sont essentiels pour diagnostiquer les troubles respiratoires tels que l'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Les systèmes avancés peuvent également intégrer des mesures du volume pulmonaire, des tests de capacité de diffusion et des tests de bronchoprovocation pour évaluer la réactivité des voies respiratoires.

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Référence

Haodong Zhang, Qi Chen, Jiayang Xie, Zihao Cong, Chuntao Cao, Wenjing Zhan, Donghui Zhang, Sheng Chen, Jiawei Gu, Shuai Deng, Zhongqian Qiao, Xinyue Zhang, Maoquan Li, Ziyi Lu, Runhui Liu. "Passer de la rupture de la membrane à la traversée de la membrane, une stratégie efficace dans la conception de polypeptides antibactériens" [J]. [Science Advances, 9, eabn0771 (2023) 25 janvier 2023.