Test d'effort maximal gradué pour les souris de laboratoire (GXTₘ)

Simulation de diverses caractéristiques de la maladie humaine pour soutenir le développement de médicaments

Introduction

Cet article présente une méthode de test d'exercice maximal progressif (GXTₘ) pour évaluer les phénotypes métaboliques cardiovasculaires chez la souris, en utilisant un tapis roulant métabolique animal pour évaluer la santé cardiovasculaire. La méthode consiste à augmenter progressivement la charge d'exercice pour simuler les tests d'exercice maximal humain (par exemple, tapis roulant ou vélo ergométrique), ce qui permet une évaluation complète de la fonction cardiovasculaire chez les souris.

1. Objectif de la recherche :

Recherche sur les maladies cardiovasculaires : L'augmentation des taux d'obésité accroît le risque de maladies cardiovasculaires. Les études humaines utilisent souvent des tests d'exercices maximaux gradués (GXT) pour évaluer la fonction cardiovasculaire (CVF) et diagnostiquer les maladies, mais il y a un manque de tests d'exercices standardisés et de paramètres suffisants pour les souris.

Études de la fonction cardiovasculaire : Les modèles de souris sont essentiels pour la recherche sur les maladies cardiovasculaires, et des méthodes fiables d'évaluation de la fonction cardiovasculaire chez les souris sont nécessaires.

Établissement de modèles animaux : Les modèles tels que les souris obèses et les souris athérosclérotiques (par exemple, les souris APOE knock-out et LDLR knock-out) sont essentiels pour étudier les mécanismes des maladies liées à l'homme.

Simulation des caractéristiques de la maladie humaine : Par exemple, les souris LDLR knock-out modélisent les caractéristiques cliniques de l'hypercholestérolémie familiale, notamment les lésions de la valve aortique et de la racine aortique, ce qui permet d'étudier la relation entre l'athérosclérose et le diabète.

Détection des maladies cardiaques potentielles : GXTₘ peut aider à détecter des problèmes cardiaques latents chez les souris, de la même manière que les tests sur tapis roulant chez l'homme détectent les maladies cardiovasculaires potentielles.

Évaluation de l'efficacité des médicaments : Cette méthode permet d'évaluer l'efficacité des médicaments dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Par exemple, la thérapie génique utilisant le virus AAV9 pour l'expression spécifique du LDLR dans le foie des souris montre une restauration partielle de la fonction du LDLR, validant ainsi l'effet de la thérapie.

Orienter les décisions thérapeutiques : Sur la base des résultats des tests, des plans de traitement plus personnalisés peuvent être élaborés, notamment une thérapie médicamenteuse, une rééducation par l'exercice ou d'autres interventions.

Comprendre l'évolution de la maladie : L'observation des changements de paramètres au cours des tests d'exercice dans différents modèles de souris permet de comprendre la progression de la maladie, ce qui ouvre des perspectives pour la recherche sur les maladies humaines.

Dépister les cibles thérapeutiques : Les modèles de souris génétiquement modifiées révèlent des cibles thérapeutiques potentielles, telles que les gènes liés à l'obésité et à d'autres maladies, qui peuvent être validées dans des études ultérieures.

Recherche sur les maladies métaboliques : GXTₘ permet d'étudier les mécanismes et les méthodes de traitement des maladies cardiovasculaires métaboliques telles que l'obésité, le diabète, les troubles du métabolisme cardiaque, l'hyperlipidémie, l'athérosclérose et l'hypertension.

2. Méthodes de recherche :

Test d'exercice maximal gradué (GXTₘ) : La vitesse et l'inclinaison du tapis roulant sont progressivement augmentées, avec des paramètres tels que la vitesse, la durée et l'inclinaison (par exemple, vitesse 0m/min pendant 3 minutes à 0° d'inclinaison, puis 6m/min pendant 2 minutes à 0°, et 9m/min pendant 2 minutes à 5°) jusqu'à l'épuisement (défini comme le contact continu de la souris avec la grille électrifiée pendant 5 secondes). Au moment de l'épuisement, la VO₂ atteint son maximum (VO₂max), et des paramètres tels que le RER, la vitesse de course maximale et les niveaux de lactate avant et après le test sont mesurés.

Test d'exercice maximal progressif (PXTₘ) : L'inclinaison du tapis roulant est fixée à 0° et la vitesse est progressivement augmentée jusqu'à l'épuisement. Le lactate est mesuré avant et après le test.

Sujets : Souris mâles C57BL/6J (WT), FVBN/J, C57BL/6J obèses (induites par le régime) et Casq2 (déficience en troponine C cardiaque), âgées de 4 à 6 mois, logées selon un cycle lumière/obscurité de 12 heures et nourries selon un régime standard.

Étalonnage de l'équipement : Le logiciel du tapis roulant du métabolisme énergétique et le système d'analyse des gaz sont étalonnés avant le test, en ajustant les paramètres tels que la pression et le débit, et en étalonnant les concentrations de gaz pour garantir des mesures précises de la consommation d'oxygène (VO₂), de la production de dioxyde de carbone (VCO₂) et du rapport d'échange respiratoire (RER).

3. Résultats de la recherche :

Caractéristiques du test GXTₘ : En se comparant aux tests GXT humains, la méthode GXTₘ est conçue pour tenir compte des différences physiologiques des souris, en induisant la VO₂max et en générant des variables comparables telles que le seuil anaérobie (TA), le point de croisement métabolique et les changements de lactate. Le GXTₘ dure de 8 à 12,5 minutes, tandis que le PXTₘ dure de 20 à 29 minutes (sans compter l'échauffement).

Sensibilité au dysfonctionnement cardiovasculaire : GXTₘ détecte des changements dans la VO₂max, le temps d'épuisement, la vitesse de course maximale et l'AT dans des modèles de souris dysfonctionnelles, indiquant une déficience cardiovasculaire, alors que PXTₘ est moins sensible à ces aspects. Par exemple, les souris Casq2 et obèses ont montré des diminutions significatives de la VO₂max, du temps d'épuisement et de la vitesse de course dans le GXTₘ, mais aucun changement significatif dans le PXTₘ.

Changements dans l'utilisation des substrats : GXTₘ identifie le point de passage de l'utilisation des graisses aux hydrates de carbone, et dans les modèles de souris dysfonctionnelles, le moment et les taux d'oxydation des hydrates de carbone diffèrent de ceux des souris saines. Le PXTₘ est moins efficace pour déterminer le point de croisement.

4. Discussion :

Considérations relatives à la conception de GXTₘ : La conception de GXTₘ suit les principes de GXT humain, adaptés à l'équipement de la souris et aux différences physiologiques. Malgré certaines limites des tests sur souris, cette méthode induit avec succès la VO₂max et génère des données comparables.

Valeur de la détermination du seuil anaérobie : Le PXTₘ est trop long pour stimuler efficacement le système cardiovasculaire et ne permet pas de déterminer le seuil anaérobie. En revanche, le GXTₘ peut identifier l'AT par l'intermédiaire du RER, ce qui constitue un marqueur sensible pour l'évaluation de la CVF chez la souris, avec des applications cliniques et de test significatives.

Point de croisement métabolique : GXTₘ aide à identifier le point de croisement métabolique, reflétant les changements dans l'utilisation des substrats combustibles avec l'intensité de l'exercice, et peut servir de paramètre supplémentaire pour évaluer la FVC dans les modèles de dysfonctionnement cardiovasculaire.

Évaluation normalisée de la fonction cardiovasculaire : GXTₘ fournit une méthode non invasive et rentable pour évaluer les phénotypes métaboliques cardiovasculaires chez les souris et est avantageuse par rapport à d'autres méthodes de test cardiaque.

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