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Régulation des rythmes respiratoires par les circuits neuronaux du cerveau pour lutter contre l'anxiété

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WBP combinée à l'optogénétique

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Vous êtes-vous déjà demandé si la respiration n'était qu'une réponse instinctive du corps ou si elle était étroitement liée à nos émotions et à nos comportements ?

Une équipe de recherche dirigée par le Salk Institute for Biological Studies aux États-Unis a publié une étude révolutionnaire dans Nature Neuroscience, qui révèle en partie comment le cortex cérébral contrôle précisément la respiration, en particulier comment le circuit respiratoire descendant influence le réseau du tronc cérébral.

La WBP combinée à l'optogénétique

Contexte de la recherche

La respiration, une activité physiologique apparemment simple, est bien plus qu'un simple maintien de l'équilibre gazeux. Son rythme peut être influencé par divers comportements, tels que la parole, la déglutition et même les changements émotionnels, qui peuvent modifier le schéma respiratoire. Les êtres humains ont la capacité de contrôler consciemment leur rythme respiratoire, et de nombreuses cultures pratiquent la respiration lente ou des techniques de pleine conscience pour réguler les émotions. Cependant, la manière dont le cortex cérébral contrôle précisément la respiration - en particulier le contrôle descendant des circuits respiratoires sur le réseau du tronc cérébral - reste un mystère.

Des études approfondies menées sur des souris ont permis d'identifier un circuit neuronal qui ralentit la respiration. Ce circuit, qui part du cortex cingulaire antérieur dorsal (CCAd) et va jusqu'au noyau réticulaire pontin caudal (NPC), réduit la fréquence respiratoire. En utilisant des techniques optogénétiques pour activer cette voie cortico-pontine (neurones dACC → PnC), la respiration des souris s'est considérablement ralentie et les comportements liés à l'anxiété ont été atténués, bien que la valence émotionnelle n'ait pas changé. Des recherches plus approfondies ont révélé que les neurones du dACC se projettent sur les neurones GABAergiques inhibiteurs du PnC qui, à leur tour, se projettent sur le centre respiratoire du tronc cérébral, régulant ainsi le rythme respiratoire. Cela suggère que l'entrée du cortex préfrontal (dACC/M2) dans le PnC forme un circuit de régulation descendante induisant une respiration lente.

La corrélation entre l'activité neuronale et les changements comportementaux de la respiration a été observée dans divers comportements tels que boire, nager, vocaliser et renifler. Par exemple, pendant la consommation d'alcool, les neurones dACC → PnC ont été brièvement activés et l'activité des neurones GABAergiques PnC en aval a augmenté de manière significative, coordonnant la respiration avec la déglutition. Lors des tests de natation, différentes conditions de natation ont entraîné des variations dans les schémas respiratoires et l'activité neuronale, mais toutes ont montré une corrélation entre l'activité neuronale et les cycles respiratoires. Dans les comportements de vocalisation, tels que la vocalisation induite par le choc des pieds, l'activité des neurones dACC → PnC était également liée à des changements dans la respiration. Ces résultats suggèrent que, bien que de nombreux comportements soient contrôlés par des réflexes somatiques et trigéminaux, la voie descendante de la respiration lente joue également un rôle crucial dans la régulation respiratoire.

activité dACC→PnC et changements respiratoires induits par l'émotion

Dans des environnements anxiogènes, tels que le test du labyrinthe plus élevé, les changements respiratoires et comportementaux des souris sont étroitement liés à l'activité neuronale dACC → PnC. Dans la zone exposée, les souris respirent plus rapidement, tandis que lorsqu'elles "s'échappent" dans la zone fermée, leur respiration ralentit et l'activité neuronale dACC → PnC augmente. Lors de l'exploration à bras ouvert, l'activité neuronale était en corrélation avec le comportement des souris : l'activité persistait ou augmentait lorsque l'exploration était réussie, et diminuait en cas d'échec. Dans une autre expérience d'anxiété inévitable, des changements similaires dans la respiration et l'activité neuronale ont été observés. Ces résultats suggèrent que l'activité neuronale dACC → PnC est associée à la respiration et au comportement dans les environnements anxiogènes, et qu'une augmentation de l'activité neuronale peut faciliter le soulagement de l'anxiété.

circuit neuronal dACC→PnC dans l'atténuation des comportements de type anxieux

L'activation optogénétique des neurones dACC → PnC a permis d'inhiber les comportements de type anxieux chez la souris et de favoriser les comportements exploratoires, sans modifier la valence émotionnelle ou les comportements d'approche. Par exemple, dans les expériences de préférence de place en temps réel et de préférence d'odeur femelle, la stimulation optogénétique n'a pas modifié le comportement des souris, alors que dans les tests d'environnement aversif, tels que le test d'odeur d'excréments de renard (TMT), la stimulation optogénétique a éliminé le comportement d'évitement des souris. D'autres études ont montré que la projection des neurones dACC → PnC est cruciale pour le contrôle des réponses liées à l'anxiété. Les neurones GABAergiques du PnC en aval, qui se projettent vers les centres respiratoires et les zones du cerveau antérieur liées à la peur et à l'anxiété, peuvent réguler à la fois la respiration et l'émotion, atténuant ainsi l'anxiété.

Importance des neurones dACC→PnC dans la coordination de la respiration et du comportement

L'inhibition du circuit dACC → PnC affecte la coordination du comportement et de la respiration chez la souris. Dans l'expérience de consommation d'alcool, l'inhibition de ce circuit a diminué le taux de réussite de la consommation d'alcool et a raccourci le cycle respiratoire, ce qui indique que ce circuit est crucial pour la coordination de la respiration lente et du comportement de consommation d'alcool. Dans les tests comportementaux liés à l'anxiété, tels que le modèle de choix lumière/obscurité, l'inhibition de ce circuit a réduit le temps passé dans la zone lumineuse et a diminué la proportion de cycles de respiration lente, ce qui confirme la nécessité du circuit dACC → PnC dans la coordination du comportement et l'induction d'une respiration lente pour soulager l'anxiété.

Importance de la recherche

Cette étude fait progresser de manière significative notre compréhension du contrôle descendant de la respiration et révèle le mécanisme du circuit neuronal par lequel la respiration lente et le soulagement de l'anxiété sont conjointement régulés. Elle nous aide non seulement à mieux comprendre comment le cerveau régule la respiration et les émotions, mais elle fournit également de nouvelles cibles potentielles pour le traitement des troubles anxieux et des affections connexes. À l'avenir, nous pourrons peut-être moduler ce circuit neuronal afin de développer des approches thérapeutiques plus efficaces pour aider les gens à mieux gérer leurs émotions et à faire face au stress.

Méthodes expérimentales

Expériences animales

Toutes les expériences ont été approuvées par le Comité institutionnel pour le soin et l'utilisation des animaux (IACUC). Des souris transgéniques de type sauvage ou Vgat-ires-Cre ont été hébergées dans des conditions spécifiques pour les différentes expériences.

Mesure de la respiration

La respiration a été surveillée par pléthysmographie d'inductance (sous anesthésie) et par thermistance nasale (pendant les états comportementaux éveillés).

Chirurgie stéréotaxique

Des virus ou des traceurs ont été injectés dans des régions spécifiques du cerveau pour effectuer un contrôle optogénétique, une surveillance de l'activité calcique et d'autres opérations.

Expériences comportementales

Il s'agit d'expériences d'abreuvement, de natation, de vocalisation, de reniflage, de tests de labyrinthe en hauteur et d'autres expériences. L'activité comportementale et neuronale a été contrôlée par stimulation optogénétique ou par photométrie à fibre.

Résultats expérimentaux

L'inhibition du circuit dACC → PnC a affecté le comportement de consommation d'alcool, entraînant un taux de réussite plus faible et un cycle respiratoire plus court, ce qui indique que ce circuit neuronal est essentiel pour coordonner la consommation d'alcool et la respiration. Dans le test de choix lumière/obscurité, l'inhibition du circuit dACC → PnC a réduit le temps passé dans la zone lumineuse et a diminué la proportion de cycles de respiration lente, indiquant sa nécessité pour induire une respiration lente afin d'atténuer l'anxiété.

L'activation optogénétique des neurones dACC → PnC n'a pas modifié le comportement des souris dans les tests de préférence de place en temps réel et de préférence d'odeur femelle, mais elle a atténué leur réponse d'évitement à des stimuli aversifs, tels que l'odeur d'excréments de renard (TMT), et a augmenté le comportement exploratoire dans des tests tels que le labyrinthe plus surélevé.

La stimulation des neurones dACC → PnC, qui se projettent sur les terminaisons axonales du PnC, a augmenté le comportement exploratoire, tandis que l'inhibition l'a diminué, ce qui indique l'importance de ces projections dans le contrôle des réponses liées à l'anxiété.

Les axones des neurones PnCGABA se projettent vers des zones du cerveau associées à la fois à la respiration et à l'anxiété, ce qui suggère qu'une respiration lente pourrait atténuer l'anxiété grâce à ces connexions.

Dans l'expérience du labyrinthe surélevé, les souris respirent plus rapidement dans la zone exposée et leur respiration ralentit lorsqu'elles s'échappent L'activité des neurones dACC → PnC a augmenté pendant la fuite, et cette activité a été associée à la fois à la respiration et aux comportements liés à l'anxiété.

Dans un environnement anxiogène similaire mais inévitable, la respiration des souris s'est accélérée et l'activité des neurones dACC → PnC a diminué.

Pendant l'ingestion d'eau, les neurones dACC → PnC et les neurones PnCGABA ont été brièvement activés lorsque les souris ont ingéré de l'eau, en coordination avec le cycle respiratoire. Pendant la natation, des variations dans les schémas respiratoires et l'activité neuronale ont été observées dans différentes conditions de test, ce qui indique que la voie descendante participe à la régulation des rythmes respiratoires pendant la natation.

Lors de la vocalisation, l'activité neuronale dACC → PnC a été associée à des cycles d'expiration lents ; lors du reniflement, l'activité neuronale dACC → PnC a été liée à des changements dans les cycles respiratoires, ce qui montre que l'activité de ces neurones est influencée par le comportement.

La cartographie cérébrale a identifié le PnC comme une région possible, et le traçage rétrograde a révélé que les neurones de projection dACC → PnC (neurones dACC → PnC) sont principalement situés dans la couche 5 du dACC et dans le cortex moteur secondaire (M2).

L'activation optogénétique des neurones dACC → PnC a réduit la fréquence respiratoire chez les souris anesthésiées, mais cet effet était absent en cas d'anesthésie plus profonde, ce qui suggère que le circuit fonctionne dans certaines conditions.

Le traçage antérograde et l'immunomarquage ont confirmé que les neurones du dACC se projettent vers les neurones inhibiteurs GABAergiques du PnC (neurones PnCGABA), et l'activation ou l'inhibition optogénétique des neurones PnCGABA peut ralentir ou accélérer la fréquence respiratoire.

Conclusion expérimentale

Un circuit cérébral descendant, le circuit dACC → PnC et ses neurones PnCGABA en aval, a été identifié, qui favorise les cycles respiratoires lents et répond à la modulation comportementale de la respiration.

L'activation de ce circuit peut atténuer les comportements de type anxieux et joue un rôle crucial dans la coordination de la respiration et du comportement. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes neuronaux du contrôle de la respiration et de la régulation des émotions.

Discussion sur la recherche

Techniques optogénétiques pour le traitement des troubles de l'humeur

Les techniques optogénétiques peuvent être appliquées au traitement des troubles de l'humeur. Intégrant les connaissances de l'optique, du contrôle logiciel, de la manipulation génétique et de l'électrophysiologie, l'optogénétique offre une résolution spatiotemporelle élevée et une spécificité de type cellulaire uniques, permettant une stimulation précise et non invasive des neurones. En stimulant des groupes de neurones spécifiques, l'optogénétique est prometteuse pour moduler les circuits neuronaux liés aux émotions, ce qui pourrait améliorer les symptômes des troubles de l'humeur. Bien que les applications cliniques des techniques optogénétiques pour le traitement des troubles de l'humeur soient encore en cours d'exploration, cette technologie offre de nouvelles directions et idées pour le traitement des troubles de l'humeur.

Version optogénétique Tow-Int WBP

Fonction optogénétique WBP

Système de pléthysmographie du corps entier Tow-Int Tech

Le système utilise la pléthysmographie du corps entier sans contrainte pour effectuer des tests de la fonction pulmonaire et de la réactivité des voies respiratoires sur de petits animaux éveillés et se déplaçant librement. Les mouvements respiratoires des animaux provoquent des changements dans le volume thoracique à l'intérieur de la chambre du pléthysmographe. Ces changements de volume sont convertis en signaux électriques par un transducteur de pression et un amplificateur, qui sont ensuite traités par un ordinateur pour afficher la courbe respiratoire et calculer divers paramètres respiratoires, tels que le volume courant (TV), le débit expiratoire de pointe (DEP) et la fréquence respiratoire.

Recherche collaborative en optogénétique : L'optogénétique est combinée pour explorer les mécanismes de contrôle du rythme respiratoire.

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