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[Nature] Félicitations à l'équipe du professeur Deng Cheng de l'hôpital de Chine occidentale pour ses travaux de recherche révolutionnaires

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Nature : l'hyperglycémie s'explique par l'activation constitutive du GCGR.

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La glycémie, principale source d'énergie de l'organisme, joue un rôle essentiel dans la santé globale et l'homéostasie métabolique. Sa régulation est principalement assurée par la famille des récepteurs du glucagon (GCGR), qui est très conservée chez les vertébrés. Cependant, les oiseaux présentent des taux de glucose sanguin relativement plus élevés que les autres vertébrés, un phénomène qui est resté inexpliqué pendant plus d'un siècle.

Le 3 mars, une étude novatrice menée par l'équipe du professeur Deng Cheng du Plateau Medical Center of West China Hospital de l'université du Sichuan a été publiée en ligne dans Nature sous le titre "Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds" (le récepteur du glucagon actif de manière constitutive entraîne une glycémie élevée chez les oiseaux) Cette recherche, qui combine les perspectives de l'évolution moléculaire et de l'adaptation physiologique, propose un modèle moléculaire innovant de "mouvement perpétuel" pour le GCGR aviaire. L'étude révèle que le GCGR constitutivement actif sous-tend les adaptations physiologiques du métabolisme aviaire du glucose, des lipides et de l'énergie. Ces résultats permettent non seulement d'élucider le rôle régulateur central de GCGR dans l'homéostasie métabolique, mais fournissent également des bases théoriques et des cibles thérapeutiques potentielles pour le diabète, l'obésité et les maladies métaboliques du foie. Les coauteurs sont Zhang Chang et Xiang Xiangying, doctorants au West China Hospital, et le professeur Deng Cheng est l'auteur correspondant.

Analyse de l'évolution moléculaire et criblage des récepteurs de la famille GCGR à activité constante

Grâce à une analyse approfondie de l'évolution moléculaire et à un criblage de l'activité constitutive des récepteurs de la famille GCGR chez les vertébrés, l'étude a permis d'identifier que le GCGR aviaire présente une activité constitutive élevée et qu'il est abondamment exprimé dans le tissu hépatique. Ce modèle de "mouvement perpétuel moléculaire" explique avec succès le phénomène physiologique unique de l'homéostasie métabolique perturbée chez les oiseaux.

Stratégie de recherche inter-espèces

L'équipe a utilisé une approche intégrative, combinant l'analyse de l'évolution moléculaire, l'édition de gènes et la validation à travers de multiples espèces (poisson zèbre, dragons barbus, geckos léopards, perruches, poulets, munias à croupion blanc et souris), afin de construire une chaîne de preuves solide :

Aperçu de l'évolution : Les oiseaux et les lézards agamidés ont évolué de manière indépendante vers une forte expression de la GCGR active dans le foie.

Validation expérimentale : Des expériences cellulaires et in vivo (utilisant l'AAV et l'édition de gènes) ont confirmé que la surexpression ou l'inhibition du GCGR constitutivement actif modifie les niveaux basaux de glucose dans le sang chez divers vertébrés.

Pertinence pour l'homme : Un site de mutation naturelle (hsGCGRH339R) dans la troisième boucle intracellulaire (ICL3) du GCGR humain a été identifié, présentant une faible activité constitutive.

Modèle de souris : La surexpression hépatique spécifique du GCGR actif chez des souris génétiquement modifiées induit une hyperglycémie et une perte de poids.

Importance pour l'évolution

L'étude propose une nouvelle théorie de l'adaptation évolutive : Au cours de l'évolution du vol, les oiseaux ont développé un "réservoir d'énergie" par l'intermédiaire du GCGR constitutivement actif, maintenant des niveaux élevés de glucose sanguin basal. Cette stratégie métabolique répond à la demande instantanée d'énergie pendant les périodes de vol et permet l'adaptation à l'environnement par le biais de comportements migratoires, reflétant la sagesse de la régulation moléculaire "fonction d'abord" dans l'évolution biologique.

Implications cliniques

Ces résultats ouvrent de nouvelles voies pour les thérapies des maladies métaboliques :

Mettent en évidence le rôle central de GCGR dans le métabolisme du glucose et des lipides.

Identifie les domaines structurels clés qui régulent l'activité constitutive du récepteur.

Découverte d'un site naturel de mutation du GCGR chez l'homme, offrant une nouvelle cible pour le traitement personnalisé du diabète.

Fournit un cadre théorique pour les interventions dans l'obésité, la stéatose hépatique non alcoolique et d'autres troubles métaboliques.

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Références :

[1] Zhang C, Xiang X, Liu J, et al. Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds [J]. Nature, 2025 : 1-3.

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