INTERVIEW. CRISPR-Cas9 : Sommes-nous prêts pour une société de révision génétique ? by Celia Sampol and Camille RusticiMedicalExpo

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Est-ce une solution miracle pour traiter les maladies génétiques ? Une nouvelle façon, plus rapide et plus simple, de fabriquer des OGM ? Ou un outil puissant pour augmenter le nombre d'humains et créer une nouvelle espèce humaine plus résistante ? Avec le scandale des bébés créateurs du CRISPR en novembre dernier, la communauté scientifique débat de l'opportunité de mettre en place des règles et réglementations éthiques au niveau international. Nous avons discuté avec Richard Sherwood, professeur adjoint de médecine au Brigham and Women's Hospital de la Harvard Medical School (Boston), des avantages et des inconvénients de cette technologie. Il a créé InDelphi, un algorithme qui permet de prédire les résultats de la réparation CRISPR.

R. Sherwood : CRISPR-Cas9 est un système immunitaire bactérien contre les virus. Les bactéries ont mis au point une façon de reconnaître des séquences d'ADN spécifiques et d'utiliser l'enzyme Cas9, qui est une paire de ciseaux moléculaires, pour hacher cette séquence d'ADN qui va essentiellement tuer le virus. Ce que les chercheurs ont réussi à faire en 20 ans de recherche, c'est de détourner ce système de sorte que maintenant, en guidant l'enzyme Cas9 vers n'importe quelle séquence d'ADN de votre choix dans une cellule humaine, vous pouvez faire couper cette séquence à l'enzyme Cas9. Ensuite, ce qui se passe, c'est que la cellule humaine, contrairement au virus, ne meurt pas simplement, elle trouve un moyen de réparer cette coupure. Cette réparation provoque souvent une mutation.

C'est vraiment le cœur du champ CRISPR Cas9 : provoquer des mutations de l'ADN. Du point de vue de la recherche, c'est incroyablement utile parce que de nombreuses maladies génétiques héréditaires, ainsi que le cancer, sont en fait causés par des mutations génétiques. Avant CRISPR-Cas9, il était très difficile d'induire ces mutations ou de les recréer, il était donc très difficile d'étudier les maladies génétiques. Avec CRISPR-Cas9, il a rendu ce processus plus facile et plus rapide.

R. Sherwood : Il y a beaucoup d'excitation en ce moment parce qu'il existe de nombreuses maladies génétiques et le CRISPR est une technique pour remédier à ces maladies. Mais les applications cliniques prendront plus de temps. Il existe actuellement des essais cliniques pour l'utilisation de CRISPR-Cas9 dans des thérapies, mais aucune utilisation approuvée n'a encore été approuvée. Cela se produira probablement au cours des cinq prochaines années. La capacité d'utiliser cette technologie sur des cellules humaines a été découverte il y a seulement six ans. Il n'a donc pas été assez long pour que les premières thérapies soient mises au point.

R. Sherwood : C'est ce qu'on appelle l'édition des gènes germinaux. Tous les essais cliniques en cours portent sur ce qu'on appelle la modification génétique somatique, où l'on prend un patient adulte et on essaie de modifier les gènes qui pourraient être porteurs d'une maladie génétique. Ce chercheur en Chine a prétendu qu'il avait modifié les gènes d'un œuf fécondé et en avait fait des bébés (soeurs jumelles).

Elle a été condamnée presque universellement par la communauté scientifique parce que, bien qu'il s'agisse d'un domaine de recherche prometteur, les avantages et les inconvénients n'ont pas été suffisamment étudiés pour que l'on sache qu'il pourrait s'agir d'un geste sécuritaire pour un bébé. Il est bien connu qu'il existe une série de limitations potentielles du CRISPR qui peuvent causer ce que nous appelons des " effets hors cible ", c'est-à-dire qu'en plus de briser ce que vous voulez briser, il peut aussi briser autre chose dans votre génome. Même si cela se produit à un taux très faible, c'est une chose de le faire sur un patient adulte et d'en subir les conséquences, et c'en est une autre de le faire sur un bébé. Pour l'instant, il n'y a pas de lois, mais la majorité de la communauté a largement décidé qu'il ne s'agit pas d'une application appropriée.

L'autre raison pour laquelle il n'y a pas beaucoup d'enthousiasme pour l'utiliser sur la lignée germinale est que nous avons de meilleures techniques. Si vous savez qu'une maladie génétique est présente dans votre famille, il existe des techniques comme la sélection d'embryons où vous pouvez sélectionner des embryons dont vous savez qu'ils n'ont pas ce gène de maladie. Donc, tant que la recherche n'ira pas plus loin, il n'y a aucune raison pour que le CRISPR soit une meilleure approche.

R. Sherwood : Ce que nous avons fait est motivé par le fait que la plupart des gens utilisent CRISPR pour briser des gènes. J'utilise souvent cette analogie : si vous avez un marteau, la façon la plus simple de l'utiliser est de simplement casser quelque chose, mais vous pouvez aussi l'utiliser pour ciseler et faire une sculpture si vous l'utilisez correctement. C'est ce que nous cherchions : pouvons-nous utiliser Cas9 d'une manière plus raffinée pour savoir ce que nous faisons et, dans certains cas, être en mesure de réparer des gènes cassés ?

Le processus que nous avons examiné concerne ce qui se passe dans une cellule après que l'ADN de cette cellule a été coupé avec le CRISPR. Nous avons découvert que lorsqu'une cellule a été coupée, la réparation n'est pas aléatoire ; il existe des moyens très spécifiques pour réparer les coupures du CRISPR. Nous avons donc pu utiliser l'apprentissage automatique pour avoir un programme informatique qui peut prédire comment cela se produit. Ce que nous pouvons maintenant faire, ce qui n'était pas possible auparavant, c'est que lorsque le CRISPR est dirigé vers un site du génome, nous pouvons prévoir le type de mutations qui seront causées.

R. Sherwood : Pour ce faire, nous générons de très nombreuses données. Nous avons mis au point une approche permettant de cibler le CRISPR sur des milliers de sites différents du génome et de surveiller les types de mutations qu'il peut provoquer. Il s'agissait d'un riche ensemble de données qui comprenait des centaines de millions de mutations réelles de l'ADN. En utilisant cet ensemble de données sans précédent sur les types de mutations causées par le CRISPR, nous avons pu former l'algorithme à la recherche de modèles. Il a pu trouver des modèles et l'une des choses vraiment surprenantes qui en sont ressorties est qu'il y a certains endroits dans le génome où lorsque CRISPR coupe, la cellule a essentiellement une façon dominante de réparer cette rupture.

C'est comme si vous brisez un morceau de verre, vous vous attendez à ce qu'il se brise en plusieurs morceaux et vous ne pouvez pas prédire le type de morceaux que vous obtenez. Ce que nous avons montré, c'est que si vous cassez un morceau de verre (à un endroit précis), il se brisera toujours d'une certaine façon.

R. Sherwood : Dans le domaine de l'apprentissage automatique, il existe des moyens assez standard pour tester la précision. En général, vous entraînez votre programme sur 80 ou 90 % de vos données, puis vous utilisez les 10 ou 20 % restants pour tester la qualité de l'algorithme. Notre algorithme était extrêmement précis pour prédire les événements de réparation. Depuis, nous avons en fait créé un tout autre ensemble de milliers de sites brisés dans le génome et nous avons constaté que l'algorithme était tout aussi précis pour prédire ce qui s'est passé à ces sites.

R. Sherwood : Nous devons être très prudents, car le principal danger est de provoquer des mutations involontaires. Fondamentalement, vous avez une paire de ciseaux qui entre dans le génome et en utilisant votre guide spécifique ARN vous pouvez diriger cette paire de ciseaux pour couper un endroit particulier dans le génome. Mais de temps en temps, il se trompe et se coupe à un endroit différent du génome.

Disons que vous voulez utiliser notre technique pour corriger un gène dans le foie d'un patient. Il y a plus d'un milliard de cellules hépatiques, alors nous essayons de corriger le gène dans un milliard de cellules hépatiques. Le taux hors cible de CRISPR se situe autour de 1 %. Cela signifie toujours qu'il y a dix millions de cellules qui vont subir des mutations involontaires, donc c'est un très grand nombre. C'est pourquoi, lorsque vous essayez de corriger des gènes sur un si grand nombre de cellules, la barre de la précision dont vous avez besoin est beaucoup plus haute que ce que nous faisons actuellement en matière de recherche sur les maladies génétiques dans les cellules d'un plat. Nous ne savons pas vraiment quels types de dommages nous pouvons causer - c'est pourquoi nous devons faire beaucoup plus de recherche avant de l'utiliser sur les patients.

R. Sherwood : Je pense qu'il y a une différence entre comprendre et traiter la maladie. Du point de vue de la compréhension, le CRISPR a vraiment changé le domaine de la génétique et je ne pense pas que ce soit trop dire que c'est une révolution. L'une des principales utilisations du CRISPR est la recherche génétique. Auparavant, il était très difficile de comprendre les maladies génétiques alors que le CRISPR l'a rendu beaucoup plus facile. Vous pouvez en fait créer la mutation exacte qu'un patient a avec une maladie génétique ou un cancer. Ce faisant, vous pouvez mieux comprendre, par exemple, les différences entre les cellules cancéreuses d'un patient et les cellules non cancéreuses.

R. Sherwood : Il y a certainement des maladies génétiques qui pourraient être traitées par le CRISPR, mais je pense qu'il serait très difficile d'utiliser le CRISPR pour traiter le cancer. Les cancers sont un problème très difficile parce qu'au moment où vous avez un cancer, vous avez tendance à avoir un milliard, parfois même un billion de cellules cancéreuses dans votre corps. Et les cellules cancéreuses se cachent très bien dans l'organisme, alors même si nous trouvions un moyen d'utiliser CRISPR pour tuer les cellules cancéreuses, le défi serait d'administrer CRISPR à chaque cellule cancéreuse. Il faudra beaucoup de temps avant de traiter le cancer avec le CRISPR.

R. Sherwood : À mon avis, à l'heure actuelle, les gens qui prétendent utiliser le CRISPR à l'extérieur du système médical ne font rien de vraiment utile. Dans le domaine médical, nous disposons d'une méthode très bien éprouvée pour déterminer si quelque chose est utile pour les patients, ce qu'on appelle les essais cliniques. Je ne croirais pas grand-chose en dehors des essais cliniques.

R. Sherwood : Oui, et c'est l'une des raisons pour lesquelles CRISPR est si révolutionnaire : pour les scientifiques, il est extrêmement facile à utiliser. C'est vraiment mieux de le faire en laboratoire parce qu'il faut introduire à la fois l'enzyme Cas9 et l'ARN guide dans votre cellule. Il y a des outils très bien distribués qui rendent cela très facile à faire en laboratoire. Cela fonctionne à peu près sur tous les types d'animaux ou de plantes. En dehors d'un laboratoire, je ne sais pas quel genre de personnes essaient de faire des expériences, mais le CRISPR est certainement accessible à tout scientifique. Vous pouvez acheter tous les outils dont vous avez besoin, y compris la protéine Cas9 elle-même, que quelqu'un d'autre a purifiée, auprès de compagnies médicales.

R. Sherwood : À long terme, oui, je pense qu'on pourrait l'utiliser pour augmenter le nombre d'humains parce que c'est une technologie qui peut changer les gènes. Mais nous l'utilisons depuis très peu de temps, et comme je l'ai dit, nous avons également constaté qu'il peut avoir des conséquences imprévues. Nous en sommes encore à un stade si précoce de la recherche que l'idée de l'utiliser pour quelque chose qui ne corrige pas une maladie génétique est pour moi très prématurée parce que nous ne comprenons pas les effets à long terme. Même chez les souris ou les animaux, nous ne comprenons pas vraiment ce qui peut se passer des années après avoir reçu le traitement CRISPR.

Il y a quelques exemples de cas où les gens ont commencé à réfléchir à la façon dont nous pourrions utiliser le CRISPR sur des patients sains pour prévenir les maladies. Il y a un cas qui a été fait dans des études animales où l'on sait que les patients qui ont un gène PCSK9 brisé ont un taux de cholestérol beaucoup plus bas. Ils sont donc moins susceptibles d'avoir des crises cardiaques. Il existe déjà sur le marché un médicament qui absorbe la protéine PCSK9 du sang et réduit le cholestérol des gens. C'est déjà un médicament cliniquement approuvé, mais les scientifiques commencent maintenant à penser qu'au lieu d'essayer de se débarrasser de la protéine PCSK9, pourquoi ne pas briser le gène PCSK9 et ne plus jamais produire la protéine PCSK9. La recherche sur les souris a montré que ces souris ont des taux de cholestérol plus faibles et sont moins susceptibles de souffrir de maladies cardiaques.

Ce qui est intéressant ici, c'est qu'il ne s'agit pas de prendre des souris atteintes d'une maladie génétique ; il s'agit de prendre des souris normales en santé et de réduire leurs risques de contracter une maladie cardiaque. Chez l'homme, environ 30 % des gens meurent de maladies cardiaques. Donc, si nous pouvions trouver des moyens de prendre des gens en santé et de les rendre moins susceptibles d'avoir une crise cardiaque, ce serait une très grosse affaire. Mais il pourrait y avoir d'autres conséquences ou effets secondaires que nous ne connaissons pas pour l'instant.

R. Sherwood : C'est certainement une question de plus en plus importante. Le scientifique chinois qui prétendait avoir fabriqué les bébés du CRISPR l'a annoncé lors du Sommet international sur la révision du génome humain. Il s'agissait d'une réunion censée parler de l'éthique et des implications de la thérapie d'édition de gènes CRISPR. Lors de cette même conférence, des scientifiques se sont réunis et ont discuté plus sérieusement du genre de règles et de règlements qui devraient être mis en place pour guider la communauté scientifique.

Mais je pense qu'à l'heure actuelle, il n'existe pas de règles internationales contraignantes sur ce qui peut et ne peut pas être fait ici aux États-Unis. Si nous voulons faire de la recherche sur les patients, nous devons passer par un comité d'éthique local qui déterminera quelles recherches sont acceptables. Les gens ont parlé d'instituer un moratoire ou une interdiction sur la modification des gènes germinaux (l'utilisation du CRISPR dans les œufs fécondés) bien que, à ma connaissance, il n'existe aucune interdiction légale en vigueur dans aucun pays. Tout dépend des comités d'éthique locaux. Pour moi, comme je travaille dans un hôpital, je dois obéir à ces groupes d'éthique. Toutefois, pour les personnes qui sont en mesure de faire des recherches à l'extérieur d'un hôpital ou d'un établissement universitaire, il n'existe actuellement aucune règle juridique qui les en empêcherait.

Je pense que la bonne approche consiste à faire en sorte que le plus grand nombre possible de personnes soient bien informées sur ce sujet à mesure que la technologie continue d'évoluer. Il n'y a pas que les scientifiques, les médecins ou les politiciens qui devraient avoir leur mot à dire. Si c'était assez sûr, voudrions-nous l'utiliser en tant que société ?"

Les avis divergent quant à la question de savoir s'il devrait y en avoir une. À mon avis, le problème avec l'élaboration de lois, c'est que les lois ont tendance à durer longtemps et parfois elles ne suivent pas la vitesse à laquelle la science évolue. Bien que cette recherche semble incroyablement contraire à l'éthique maintenant, nous ne savons pas ce qui se passera dans dix ans et il est très difficile d'annuler une loi. Je pense donc que la bonne approche consiste à réunir des scientifiques, des médecins, des citoyens inquiets et à faire en sorte que le plus grand nombre possible de personnes soient au courant de ce sujet à mesure que la technologie continue d'évoluer. Il n'y a pas que les scientifiques, les médecins ou les politiciens qui devraient avoir leur mot à dire. S'il était suffisamment sûr, voudrions-nous l'utiliser en tant que société ?

R. Sherwood : À court terme, je dirais que la réponse est non. De nombreuses découvertes passionnantes en médecine ont vu le jour au cours des 25 dernières années, mais il faut vraiment des décennies pour qu'elles commencent à avoir un impact important sur les soins de santé. Un exemple est l'utilisation du système immunitaire pour combattre les cancers. Cette idée est apparue au cours des 10 à 20 dernières années et ce n'est que maintenant qu'il y a la première immunothérapie sur le marché - qui a eu quelques remèdes miracles. Cependant, il ne fonctionne encore que sur une fraction des patients atteints de cancer, et nous ne savons pas pourquoi. Il reste donc encore beaucoup de chemin à parcourir pour que cette découverte révolutionnaire devienne une routine. Pour CRISPR, c'est la même chose. Nous pourrions nous pencher sur un horizon de cent ans, je pense, puis cela pourrait avoir des répercussions et nous aurions peut-être à nouveau cette discussion..

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