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Une thérapie globale utilisant des cristaux liquides nanocubiques pour lutter contre la résistance aux médicaments

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Une thérapie globale utilisant des cristaux liquides nanocubiques pour lutter contre la résistance aux médicaments

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L'Organisation mondiale de la santé a annoncé que la résistance aux antibiotiques était l'une des dix principales menaces pour la santé publique dans le monde.

Les bactéries à Gram négatif telles que Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Klebsiella pneumoniae figurent toutes sur la liste des agents pathogènes prioritaires de l'OMS, et de nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence. L'une des principales raisons pour lesquelles ces organismes sont si difficiles à traiter est qu'ils sont entourés d'une membrane externe (MO) qui constitue une barrière imperméable empêchant les antibiotiques d'atteindre les cibles dans les bactéries. Par conséquent, la polymyxine, qui peut être obtenue cliniquement sous forme de polymyxine B (PMB) et de polymyxine E, est considérée comme la thérapie de dernière ligne pour le traitement des organismes gram-négatifs résistants aux antimicrobiens. La polymyxine se lie initialement au lipopolysaccharide (LPS) situé dans le lobule externe de la bactérie gram-négative OM, ce qui entraîne une désintégration considérable de l'OM et, finalement, la mort cellulaire. Cependant, les rapports mondiaux sur la résistance à la polymyxine ont augmenté, menaçant l'efficacité de ces antibiotiques importants. À l'heure actuelle, seuls quelques nouveaux antibiotiques sont en cours de développement.

Avec l'épuisement des pipelines antimicrobiens et la prévalence croissante des superbactéries gram-négatives, il y a un besoin urgent de nouvelles options de traitement qui pourraient être appropriées pour combattre ces "superbactéries" gram-négatives résistantes aux antimicrobiens. L'utilisation de la polymyxine existante en combinaison avec d'autres adjuvants antibiotiques ou non antibiotiques pour améliorer la destruction des bactéries est une stratégie prometteuse. Une autre méthode pour vaincre la résistance aux antimicrobiens consiste à charger des agents antimicrobiens dans des nanoparticules, qui transportent les antibiotiques vers leurs sites cibles bactériens. Étant donné que les cristaux liquides nano cubiques et la polymyxine détruisent la membrane externe des bactéries Gram négatives par des mécanismes différents, un groupe de chercheurs de l'université Monash a testé l'activité antibactérienne des cubosomes de cristaux liquides nano cubiques chargés de polymyxine et a exploré des stratégies alternatives pour un traitement complet des agents pathogènes par la combinaison de cristaux liquides nano cubiques et de polymyxine.

Par rapport aux cristaux liquides nano cubiques chargés de polymyxine B ou à la polymyxine et aux cristaux liquides nano cubiques seuls, le traitement à la polymyxine a amélioré de manière significative l'activité antibactérienne. Le microscope confocal et le réflectomètre à neutrons montrent qu'une activité multithérapeutique supérieure peut être obtenue par un processus en deux étapes.

Tout d'abord, l'interaction électrostatique entre la polymyxine et le lipide A détruit initialement la stabilité de la membrane externe. Ensuite, par le biais du processus d'échange de lipides, l'afflux de cristaux liquides nanocubiques entraîne d'autres dommages à la membrane. Ces résultats suggèrent que la polychimiothérapie à base de nanoparticules peut être utilisée comme une alternative améliorée aux nanoparticules lipidiques traditionnelles chargées de médicaments dans le traitement des "superbactéries".

Bien que les nanoparticules soient utilisées depuis longtemps comme vecteurs antimicrobiens, l'application des vecteurs à base de nanoparticules dans la polychimiothérapie antibiotique a été ignorée afin de surmonter la résistance aux médicaments antimicrobiens.

Les nanoparticules de cristaux liquides lyotropes, telles que les cristaux liquides nanocubiques, ont été utilisées comme vecteurs pour délivrer des antibiotiques aux cellules et détruire l'intégrité de la membrane des bactéries déficientes en LPS (Acinetobacter baumannii 19606r et Acinetobacter baumannii 5075d) en dissolvant l'OM.

Dans cette étude, les chercheurs ont émis l'hypothèse que la combinaison de cristaux liquides nanocubiques et d'antibiotiques (tels que le PMB) déstabiliserait également la MO, ce qui pourrait constituer une nouvelle stratégie contre les bactéries résistantes aux antibiotiques.

Les chercheurs ont sélectionné quatre antibiotiques clés couramment utilisés contre les bactéries Gram-négatives mais avec des modes d'action différents (amikacine, aztréonam, doripénème et PMB) pour l'étude d'Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Klebsiella pneumoniae (Fig. 1a)). Les résultats in vitro ont montré que dans la thérapie par polycondensation avec des cristaux liquides nanocubiques, seul le PMB ciblant la membrane améliorait la destruction bactérienne contre chaque pathogène examiné. Par la suite, l'activité antibactérienne du cristal liquide nano cubique chargé de PMB a été comparée au traitement multithérapeutique de PMB et de cristal liquide nano cubique (Fig. 1b), ce qui a montré que la concentration multithérapeutique cliniquement pertinente de PMB et de cristal liquide nano cubique était meilleure que celle du cristal liquide nano cubique chargé de PMB en termes de destruction bactérienne. Par la suite, la microscopie confocale et la réflectométrie neutronique (NR) ont été utilisées pour étudier l'interaction détaillée entre le PMB / le cristal liquide nano cubique et la MO bactérienne modèle, afin de déterminer le mécanisme à l'origine de l'activité antibactérienne améliorée. Cette étude est la première à explorer l'effet du traitement multiple d'agents pathogènes Gram négatif avec des antibiotiques et des nanoparticules lipidiques à cristaux liquides lyotropes sur la destruction des bactéries. Les résultats fournissent de nouvelles informations qui aideront à concevoir de nouvelles nanoparticules et thérapies en tant qu'adjuvants potentiels pour les antibiotiques existants et émergents.