Le lien entre le cancer de la thyroïde et le gène TERT by XIAMEN SPACEGEN CO.,LTDMedicalExpo

Ajouter à mes favoris

Voir la traduction automatique

#Actualités du secteur

{{{sourceTextContent.title}}}

{{{sourceTextContent.subTitle}}}

{{{sourceTextContent.description}}}

Ces dernières années, l'incidence du cancer de la thyroïde n'a cessé d'augmenter rapidement dans de nombreux pays et régions du monde. Selon des études, plus de 300 millions de personnes dans le monde souffrent de maladies thyroïdiennes, les femmes étant huit fois plus nombreuses que les hommes, avec un taux de prévalence de plus de 10 % chez les femmes de plus de 40 ans[1]

Le cancer de la thyroïde est la tumeur endocrinienne maligne la plus fréquente. Selon l'origine et la différenciation de la tumeur, on distingue le cancer différencié de la thyroïde (CDT), le cancer médullaire de la thyroïde (CMT), le cancer peu différencié de la thyroïde (CPT) et le cancer indifférencié de la thyroïde (CAT). Parmi eux, le CPT est subdivisé en cancer papillaire de la thyroïde (CPT) et en cancer folliculaire de la thyroïde (CFT)[2]. Plus le degré de différenciation de la tumeur est faible, plus son caractère invasif est élevé et plus le pronostic est défavorable.

Les différents sous-types de cancer de la thyroïde présentent des caractéristiques moléculaires génétiques différentes. Par exemple, le PTC présente généralement des mutations du gène BRAF (voir "Ce qu'il faut savoir sur le cancer de la thyroïde et le gène BRAF") ; le MTC présente généralement des mutations du gène RET (voir "Ce qu'il faut savoir sur le cancer de la thyroïde et le gène RET") ; le FTC présente généralement une fusion PAX8-PPARγ ou des mutations RAS. Dans le PDTC et l'ATC, les mutations génétiques courantes sont TP53, TERT, CDKN2A-RB1 et PTEN[3-6] Chaque gène muté dans ces sous-types entraîne une perte de contrôle du cycle cellulaire, ce qui se traduit par une carcinogenèse. Cependant, parmi ces mutations, on peut dire que la mutation du gène TERT renforce cette perte de contrôle en éliminant les barrières intrinsèques du vieillissement, conférant ainsi aux cellules une durée de vie indéfinie. Les recherches indiquent que l'incidence des mutations du gène TERT est de 10 à 15 % dans les cancers de la thyroïde, de 40 à 45 % dans les cancers de la prostate et les cancers de l'ovaire, alors qu'elles sont rares dans les nodules bénins[3]. Le gène TERT est donc un marqueur tumoral important pour le diagnostic et l'évaluation de l'agressivité du cancer de la thyroïde.

Le gène TERT est situé sur le chromosome 5p15.33, contient 16 exons et 15 introns, et code pour la transcriptase inverse de la télomérase, qui joue un rôle crucial dans le maintien de la stabilité des télomères, de l'intégrité du génome, de l'activité cellulaire à long terme et de la capacité de prolifération illimitée des cellules tumorales[7]. Il forme la télomérase avec le composant ARN de la télomérase (TERC), qui joue un rôle crucial dans le maintien de la longueur des télomères et la détermination de l'activité de la télomérase. Dans les cellules normales, l'activité de la télomérase est généralement étroitement régulée, avec de faibles niveaux dans la plupart des tissus, et seulement présente et fortement régulée dans quelques cellules telles que les cellules germinales et les cellules souches hématopoïétiques. Cependant, dans les cellules tumorales, plus de 90 % présentent une surexpression de la télomérase, ce qui permet le maintien ou l'allongement des télomères, entraînant une prolifération maligne et l'immortalité[8]. L'activation de TERT est principalement due à des mutations survenant dans la région du promoteur, les plus courantes étant la mutation ponctuelle C228T en amont du site de démarrage de la transcription de TERT et la mutation ponctuelle C250T. Dans le cancer de la thyroïde, la mutation C228T est plus fréquente que la C250T, et les deux s'excluent mutuellement[9]. Les mutations du promoteur de TERT peuvent augmenter les niveaux de transcription de TERT, mais l'expression est régulée par les facteurs de transcription ETS, dont les plus proches sont la GA binding protein A (GABPA) et la GA binding protein B (GABPB). Des études ont montré que les mutations du promoteur de TERT génèrent de nouveaux sites de liaison des facteurs de transcription ETS, où le complexe GABPA-GABPB se lie généralement aux sites de liaison des facteurs de transcription ETS sous la forme d'un hétérotramère, favorisant ainsi la transcription de TERT et l'activation de la télomérase, et facilitant l'initiation et la progression des tumeurs[10]. Les facteurs de transcription ETS, en particulier GABPA ou GABPB1, ont été proposés comme de nouvelles cibles pour la thérapie anticancéreuse.

Une étude a comparé la survie globale et la survie sans maladie de 93 patients atteints de carcinome papillaire de la thyroïde (CPT) dont le promoteur TERT était de type sauvage (wt) ou de type mutant (mt). Les résultats ont montré que la survie globale et la survie sans maladie étaient significativement plus courtes chez les patients mt TERT. Cette découverte a été validée par une étude de la cohorte TCGA. De nombreuses études cliniques ont démontré une forte association entre les mutations du promoteur de TERT et une maladie avancée ou progressive, ce qui a un impact significatif sur le pronostic ou le taux de mortalité des patients atteints de cancer de la thyroïde [11].

Liu et al. ont découvert que le facteur de transcription FOS peut être phosphorylé et activé par la voie de signalisation MAPK médiée par BRAF V600E, et qu'il se lie à GABPB pour augmenter son expression. Cela entraîne une augmentation de la formation du complexe GABPA-GABPB, qui se lie au promoteur TERT muté, activant ainsi TERT. Cela explique également pourquoi les mutations du promoteur de TERT coexistent fréquemment avec les mutations BRAF V600E dans les PTC, et la présence de ces deux mutations est associée à une augmentation de l'invasivité, des métastases ganglionnaires et à distance, de la récidive tumorale et des taux de mortalité [12].

L'iode radioactif 131I est un traitement adjuvant important du cancer de la thyroïde, qui peut réduire la récidive et prolonger la survie. Cependant, la résistance à l'iode radioactif est également un phénomène que l'on peut rencontrer en clinique, indiquant une faible réponse des patients au traitement par isotopes radioactifs. De nombreuses études ont mis en évidence une corrélation significative entre la présence de mutations du promoteur de TERT et une absorption réduite de l'131I ou une résistance à l'iode. Les mutations du promoteur de TERT peuvent donc servir de facteurs prédictifs précoces de la résistance à l'iode radioactif. Lorsque les mutations du promoteur de TERT sont associées à des doubles mutations de BRAF V600E, elles suggèrent une insensibilité à l'iode radioactif et une faible efficacité de la thérapie isotopique, tandis que des études ont montré que le traitement combiné avec BRAF V600E et des inhibiteurs de MEK était plus efficace, et qu'une dissection préventive des ganglions lymphatiques du cou pouvait être effectuée pour améliorer les taux de guérison[14-15]. Étant donné que les mutations du promoteur de TERT conduisent à l'activation de la télomérase, qui à son tour conduit à l'apparition et au développement du cancer de la thyroïde, l'inhibition de l'activité de la télomérase est également une option de traitement potentielle. L'Imetelstat (GRN163L), un inhibiteur de la télomérase, s'est révélé efficace pour inhiber l'activité de la télomérase dans diverses cellules malignes et est le seul inhibiteur de la télomérase inclus dans les essais cliniques[16]. Le GRN163L s'est avéré très efficace dans le traitement des tumeurs myéloprolifératives, et son application dans le traitement du cancer de la thyroïde avec le GRN163L est également susceptible d'être une méthode de traitement efficace, même si l'exploration d'un traitement combiné avec des inhibiteurs de BRAF est une option thérapeutique prometteuse[17].

TERT joue un rôle crucial dans la progression tumorale et l'aggravation du pronostic. Les applications cliniques potentielles de l'expression de TERT et de l'activation ou de l'inhibition de l'activité de la télomérase restent au premier plan de nombreuses stratégies de traitement du cancer. Les mutations du promoteur de TERT servent de marqueurs spécifiques pour le diagnostic et le pronostic du cancer de la thyroïde. Associées à la mutation BRAF V600E ou à d'autres marqueurs génétiques (tels que les mutations RAS), elles peuvent contribuer à éviter les erreurs de diagnostic du cancer de la thyroïde, à mieux évaluer le pronostic du patient et à suggérer des options thérapeutiques.

Plus d'informations

Figure 1 Les dix premiers cancers avec les nouveaux cas de cancer dans le monde en 2022

Figure 3 Le mécanisme cancérigène du gène TERT

Figure 4 Mutation du promoteur du gène TERT et pronostic

Figure 5 Coopération oncogène entre le promoteur de TERT et la mutation BRAF V600E

Figure 6 Relation entre les mutations TERT/BRAF et la réponse à la thérapie à l'iode radioactif

#Actualités du secteur

Le lien entre le cancer de la thyroïde et le gène TERT

Autres trends associés