Quelle est la durée des premiers médicaments ciblés exclusifs pour les patients atteints de gliome ? by SPACEGENMedicalExpo

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L'étiologie des gliomes n'est toujours pas claire. Les facteurs de risque actuellement identifiés comprennent l'exposition à de fortes doses de radiations ionisantes et des mutations génétiques à forte pénétration associées à des syndromes rares. La classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des tumeurs du système nerveux central (SNC) (2021) classe les gliomes astrocytaires diffus de l'adulte en fonction de leur statut IDH : Astrocytome mutant IDH, oligodendrogliome mutant IDH et codé 1p/19q et glioblastome sauvage IDH. Parmi les tumeurs malignes primaires du système nerveux central (SNC), le glioblastome (GBM, grade IV de l'OMS) a le taux d'incidence le plus élevé, soit 46,6 %. Les gliomes mutants IDH présentent un profil métabolique unique - notamment une diminution de la glycolyse, une caractéristique métabolique des tumeurs malignes à prolifération rapide. Les voies métaboliques uniques des gliomes IDH-mutants expliquent non seulement la nature de cette maladie, mais suggèrent également que des stratégies de ciblage adaptées au profil métabolique spécifique des gliomes IDH-mutants peuvent constituer une approche précieuse dans le traitement des gliomes. Les lignes directrices du NCCN recommandent l'utilisation de l'Ivosidenib dans le traitement des gliomes accompagnés de mutations IDH. En outre, des essais de médicaments ciblant plusieurs biomarqueurs sont en cours.

Le vorasidenib est une formulation orale qui inhibe les mutations IDH1/2 et peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique. INDIGO est un essai clinique de phase 3 en double aveugle qui a recruté un total de 331 patients atteints de gliomes de grade 2 présentant des mutations IDH, ayant subi une chirurgie seule et présentant une tumeur résiduelle ou une récidive. Parmi eux, 168 patients ont été assignés au groupe Vorasidenib et 163 patients au groupe placebo. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression basée sur l'imagerie, les critères d'évaluation secondaires incluant le temps jusqu'à l'intervention sur la tumeur secondaire. Les patients du groupe placebo pouvaient passer au groupe Vorasidenib après confirmation de la progression de la maladie sur la base de l'imagerie. La distribution des astrocytomes et des oligodendrogliomes était similaire dans les deux groupes.

Au cours d'une période de suivi de 14,2 mois en moyenne, 226 patients (68,3 %) ont continué à recevoir un traitement par vorasidenib ou par placebo. Comparé au groupe placebo, le groupe Vorasidenib a montré une amélioration significative de la survie sans progression (survie médiane sans progression de 27,7 mois contre 11,1 mois). En outre, le délai avant l'intervention suivante a été significativement raccourci dans le groupe Vorasidenib par rapport au groupe placebo. Cet essai clinique de phase III a donné des résultats prometteurs, démontrant que le Vorasidenib peut plus que doubler la survie sans progression des patients atteints de gliomes de grade 2 mutants IDH 1/2. La mise au point de cette thérapie représente une avancée dans le traitement des gliomes de bas grade, offrant un espoir à un plus grand nombre de patients atteints de ces affections. Il convient de mentionner que la FDA a accordé au Vorasidenib la désignation Fast Track, ce qui pourrait en faire la première thérapie ciblée pour les gliomes de bas grade. Le Dr Rimas V. Lukas, professeur agrégé de neurologie et expert en neuro-oncologie à la Northwestern University Feinberg School of Medicine de Chicago, a passé en revue les points clés de l'essai de phase III INDIGO (NCT04164901) présenté lors de la réunion annuelle 2023 de l'ASCO. Sur la base des résultats de l'essai, il a souligné que l'ajout du vorasidenib (AG-881) au traitement des gliomes mutants IDH1/2 est une nouvelle approche thérapeutique ciblée réalisable.

Il n'existe actuellement aucune thérapie efficace pour les patients atteints de gliomes diffus de la ligne médiane (DMG) mutants H3K27M. ONC201 a récemment démontré son efficacité chez ces patients. La petite molécule ONC201 est un antagoniste du récepteur D2 de la dopamine (drD2), qui exerce son efficacité dans les DMG H3K27M en perturbant les voies métaboliques et épigénétiques intégrées et en inversant la réduction pathologique de H3K27me3. L'essai ONC 201-014 (NCT 03416530) a inclus 30 patients et l'essai ONC 201-018 (NCT 03134131) a inclus 41 patients. Bien qu'il y ait eu des différences dans la survie globale entre les deux essais, la survie globale médiane n'a pas montré de différence statistique, avec 21,7 mois (n=24) dans ONC201-014 et 13,9 mois dans ONC201-018. La médiane de la survie sans progression (PFS) n'a pas non plus montré de différence statistique, avec 9,4 mois (n=24) dans ONC201-014 et 4,8 mois dans ONC201-018.

Analyse comparative avec les cohortes historiques. (Les données de contrôle historiques sont dérivées de méta-analyses publiées précédemment sur les nouveaux cas diagnostiqués de DMG mutante H3K27M et les données de survie des patients atteints de DMG mutante H3K27M récurrente). Après ajustement des facteurs de confusion potentiels dans l'analyse multivariée de Cox, le traitement par ONC201 est resté significatif. L'analyse de survie comparant les patients DMG non récurrents recevant le traitement ONC201 aux témoins historiques H3K27M-DMG non traités rapportés publiquement a démontré une augmentation significative de la survie globale (OS médiane de 21,7 mois pour le groupe traité par ONC201 à partir du diagnostic contre 12 mois pour les témoins historiques, OS médiane de 9,3 mois pour les patients DMG récurrents recevant le traitement ONC201 contre 8,1 mois pour les témoins historiques).

Cette étude complète intégrant des analyses cliniques, radiologiques et moléculaires a démontré l'efficacité d'ONC201 dans le H3K27M-DMG et soutient ONC201 en tant que monothérapie de première ligne, améliorant l'efficacité du H3K27M-DMG en inhibant simultanément les voies clés de production d'énergie et en inversant la réduction pathologique du H3K27M. D'autres recherches sont en cours à travers un essai combiné de phase II (NCT05009992), un essai de phase III contrôlé par placebo (NCT05580562), et d'autres composés liés à ONC201 (ONC206 et ONC212) qui pourraient améliorer la pénétration dans le système nerveux central et/ou les effets thérapeutiques pour les patients atteints de DMG.

La fusion PTPRZ1-MET est associée à la progression des gliomes de bas à haut grade et est une cible de l'inhibiteur MET vebreltinib. Cet essai multicentrique, randomisé, ouvert et contrôlé vise à évaluer la sécurité et l'efficacité du vebreltinib chez des patients atteints de glioblastomes mutants sGBM/IDH porteurs du gène de fusion ZM. Au total, 84 patients porteurs du gène de fusion ZM et atteints de glioblastomes sGBM ou IDH mutants ont été recrutés. Ils ont été répartis au hasard dans un rapport 1:1 entre le groupe vebreltinib et le groupe témoin (témozolomide ou cisplatine associé au témozolomide). Le critère d'évaluation principal est la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires sont la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse objective (ORR). Le recrutement des patients s'est achevé en mars 2023.

FIREFLY-1 est une étude ouverte de phase II. Les résultats de l'essai montrent que chez 69 patients pédiatriques atteints de gliomes de bas grade récurrents ou progressifs porteurs de mutations BRAF, la monothérapie par le tovorafenib a entraîné une réduction tumorale chez 67 % des patients, avec une disparition complète des tumeurs chez 17 % d'entre eux. En outre, une stabilisation de la maladie a été observée chez 26 % des patients, ce qui donne un taux de bénéfice clinique global de 93 %. La durée médiane de l'efficacité a été de 16,6 mois. Ces données suggèrent que le tovorafenib pourrait être un médicament efficace pour les patients pédiatriques atteints de gliomes de bas grade récurrents ou progressifs porteurs de mutations BRAF.

Les gliomes proviennent des cellules gliales du cerveau et sont les tumeurs intracrâniennes primaires les plus courantes. Le traitement des gliomes consiste principalement en une résection chirurgicale, associée à la radiothérapie, à la chimiothérapie et à d'autres méthodes de traitement global. Par rapport à d'autres tumeurs, la thérapie ciblée pour les gliomes a été lente à se développer et il n'existe actuellement aucun médicament ciblé spécifiquement approuvé. Les lignes directrices recommandent également des cibles à large spectre telles que NTRK. Cependant, les marqueurs moléculaires ont déjà joué un rôle important dans le diagnostic auxiliaire et le classement des gliomes, et la recherche sur les médicaments ciblés n'a jamais cessé. Les gliomes, en tant que type de tumeur intracrânienne, ont leurs propres caractéristiques, mais avec les progrès continus de la recherche dans ce domaine, on pense que les patients atteints de gliomes auront bientôt leurs propres médicaments ciblés, ce qui apportera de nouveaux changements aux plans de traitement des patients atteints de gliomes.

Survie sans progression et délai jusqu'à l'intervention secondaire[3]

Résultats de la survie des patients de l'essai H3K27M-DMG traités avec ONC201[4]

Il est possible d'évaluer la variation maximale de la taille de la tumeur chez un patient [6]

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