Quel est le gène oncogène commun "KRAS"

Présentation du gène KRAS

En 2020, il y aura environ 19,3 millions de nouveaux cas de cancer dans le monde, dont 1,8 million de nouveaux cas de cancer aux États-Unis seulement. Les mutations du gène KRAS se retrouvent dans environ un cancer humain sur sept, et le gène KRAS est devenu l'un des principaux moteurs oncogènes du cancer humain [1].

Homologue de l'oncogène arcomaviral de rats KRAS-Kirsten

La protéine RAS est une petite GTPase liée à la membrane (GTP hydrolase) qui agit comme un interrupteur pour une variété de fonctions de signalisation cellulaire.

Voie de signalisation du gène KRAS

Les monomères récepteurs tels que l'EGFR sur la membrane cellulaire se lient aux ligands de la membrane extracellulaire pour former des dimères, qui se phosphorylent puis phosphorylent les protéines de signalisation en aval. L'une de ces voies de signalisation active la protéine SOS, qui à son tour active la protéine KRAS.

Les protéines KRAS passent d'un état inactivé à un état activé, KRAS étant inactivé lorsqu'il est lié au diphosphate de guanine (GDP) et activé lorsqu'il est lié au triphosphate de guanine (GTP), qui active les voies de signalisation en aval.

KRAS est inactivé dans la plupart des cellules et, lorsqu'il est activé, peut activer plusieurs voies de signalisation en aval, y compris les voies de signalisation PI3K et MAPK, pour favoriser la prolifération et la survie des cellules.

Gènes KRAS et tumeurs

Des mutations de KRAS et/ou des amplifications de type sauvage de KRAS ont été fréquemment observées dans le cancer colorectal (45 % aux États-Unis, 49 % en Chine), le cancer du pancréas (90 % aux États-Unis, 87 % en Chine) et le NSCLC (35 % aux États-Unis). États-Unis, 13 % en Chine). Aux États-Unis, KRAS G12C est la mutation KRAS la plus fréquente chez les patients atteints de NSCLC, tandis que KRAS G12D et KRAS G12V sont les mutations les plus courantes dans les cancers colorectaux et pancréatiques [2].

KRAS G12C était la mutation de KRAS la plus courante chez les patients atteints de NSCLC, suivie de KRAS G12D et de KRAS G12V en deuxième et troisième position, selon des données multicentriques (mCohort) sur le statut de la mutation de KRAS chez 40 804 patients atteints de NSCLC [3].

Percée dans le ciblage des médicaments KRAS

Dans le passé, les mutations de KRAS étaient considérées comme "non médicamenteuses". Mais cela a récemment changé !

Le 29 mai 2021, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé la mise sur le marché du médicament anticancéreux Sotorasib, brisant ainsi l'impasse de l'absence de médicament ciblé pour les mutations KRAS ! Le sotorasib est une petite molécule inhibitrice qui cible sélectivement le KRAS (G12C), qui verrouille spécifiquement et irréversiblement le KRAS dans un état inactif de liaison au GDP dans le médicament KRAS en cours de développement. [4]

Le 12 décembre 2022, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé une autorisation de mise sur le marché accélérée pour le Krazati (adagrasib), inhibiteur de KRAS de Mirati, pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) porteurs d'une mutation KRAS G12C qui ont reçu au moins un traitement systémique antérieur. Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique. Il s'agit du deuxième médicament ciblé approuvé par la FDA pour inhiber directement l'activité du mutant KRAS. [4]

Médicaments ciblant le KRAS en cours de développement

Il existe actuellement deux classes de médicaments KRAS ciblés en cours de développement : les inhibiteurs de KRAS spécifiques aux mutants et les inhibiteurs pan-KRAS.

Les inhibiteurs de KRAS spécifiques aux mutants représentent la majorité des médicaments, et les deux médicaments KRAS ciblés approuvés sont tous deux des inhibiteurs de KRAS spécifiques aux mutants.

Solution globale de détection des mutations génétiques SpaceGen K-ras

CARACTÉRISTIQUES ET AVANTAGES

Précision et fiabilité : utilisez un tube PCR sous-emballé pour éviter efficacement la contamination croisée.

Haute sensibilité : dans l'échantillon d'ADN de 10 ng pouvant être détecté, la limite inférieure de détection des mutations détectées dans les tubes de réaction Kras-8 et Kras-10 est de 5 %, et la limite inférieure de détection des autres locus de mutation est de 1 %.

Facilité d'utilisation : Basé sur la technologie PAP-ARMS®, détection en une étape en 90 minutes.

Grande polyvalence：Validé sur les machines qPCR les plus courantes avec des résultats stables.

Référence:

[1] L'état actuel de l'art et les tendances futures des thérapies anticancéreuses ciblées par RAS. Nat Rev Clin Oncol.2022 26 août : 1–19.

[2] Hofmann et al., (2022). Étendre la portée de l'oncologie de précision en administrant tous les mutants KRAS. Découverte du cancer, doi : 10.1158/2159-8290.CD-21-1331

[3] Biomark Res. 2020 juin 25;8:22.

[4] https://www.fda.gov/