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Classification moléculaire du cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire

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Classification moléculaire du cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire (MIBC)

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01

Vue d'ensemble du cancer de la vessie

Le cancer de la vessie est l'une des tumeurs malignes les plus fréquentes du système urinaire ; l'incidence du cancer de la vessie se classe au 9e rang des tumeurs malignes dans le monde ; selon les données publiées par le National Cancer Registration Center en 2019 : l'incidence du cancer de la vessie en Chine en 2015 était de 5,80/100 000, se classant au 13e rang des tumeurs malignes systémiques ; le taux d'incidence chez les hommes était de 8,83/100 000, se classant au septième rang. En 2015, le taux de mortalité du cancer de la vessie en Chine était de 2,37/100 000, soit le 13e rang. Il existe des différences géographiques, raciales et de genre dans le cancer de la vessie. La morbidité et la mortalité du cancer de la vessie sont plus élevées dans les zones urbaines que dans les zones rurales, quel que soit le groupe d'âge. Toutes les tranches d'âge peuvent être touchées, l'incidence la plus élevée se situant entre 50 et 70 ans, et le taux d'incidence chez les hommes étant 3 à 4 fois supérieur à celui des femmes.

Le cancer de la vessie comprend le carcinome urothélial (cellules transitionnelles), le carcinome malpighien et l'adénocarcinome, le carcinome urachalien, la tumeur müllérienne mixte maligne, les tumeurs neuroendocrines (par exemple, le carcinome à petites cellules), les tumeurs mésenchymateuses, les carcinomes mixtes, le carcinome sarcomatoïde et le carcinome métastatique. Parmi eux, le carcinome urothélial de la vessie est le plus fréquent, représentant plus de 90 % des cancers de la vessie, le carcinome épidermoïde de la vessie représente environ 3 à 7 % et l'adénocarcinome de la vessie moins de 2 %.

Selon que la tumeur envahit la couche musculaire de la vessie, on distingue le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (NMIBC) et le cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire (MIBC). Le NMIBC représente environ 75 % des tumeurs de la vessie, y compris le stade Tis (carcinome in situ, 5 %-10 %), le stade Ta (70 %-75 %) et le stade T1 (20 %-25 %), dont le carcinome in situ (stade Tis) est peu différencié et présente un risque élevé d'invasion musculaire, ce qui en fait une tumeur à haut risque. Le MIBC est le patient qui présente un stade T2 et un stade supérieur [1]

des études ont montré que les mécanismes moléculaires de l'apparition et du développement de la NMIBC et de la MIBC sont différents. Avec les progrès de la technologie de détection des gènes, divers types moléculaires de cancer de la vessie basés sur l'analyse des gènes ont été initialement appliqués dans la pratique clinique. Actuellement, la classification moléculaire du MIBC la plus largement acceptée est la classification TCGA et la classification européenne approuvée par le Bladder Cancer Molecular Classification Cooperative Group (groupe coopératif de classification moléculaire du cancer de la vessie). La classification TCGA divise le MIBC en trois catégories : luminal-papillaire, luminal-infiltré, luminal, basal-squameux, neuronal. La classification moléculaire 2019 du MIBC (Bladder Cancer Molecular Typing Collaborative Group) le divise en six types : type papillaire luminal (LumP), type non spécifique luminal (LumNS), type instable luminal (LumU) et type riche en stroma. Les autres types sont le type Set (riche en stroma), le type de carcinome baso-squameux (Ba/Sq) et le type neuroendocrine (NE-like). Des études basées sur la génomique et la transcriptomique ont montré que chaque sous-type présente des caractéristiques moléculaires différentes. Les lignes directrices de l'EAU recommandent d'utiliser les tests de typage TCGA et EU dans la pratique clinique pour le cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire. Les "Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Bladder Cancer (2022 Edition)" de la Chine recommandent les tests de typage de l'UE pour l'application clinique sur la base des conditions réelles de la Chine. Par conséquent, de plus en plus d'experts estiment que le typage moléculaire du cancer de la vessie est devenu un élément important du diagnostic et du traitement du MIBC, qui fournit une référence pour juger du pronostic et prédire la réponse aux médicaments du MIBC.

Caractérisation moléculaire du MIBC dans le cadre de la stratégie de typage de l'UE [2]

02

Classification de l'UE

Les proportions des six types moléculaires de MIBC dans le Bladder Cancer Molecular Typing Collaborative Group sont différentes : le carcinome épidermoïde basaloïde et le carcinome papillaire luminal représentent le plus grand nombre, 35 % et 24 % respectivement ; le type luminal instable et riche en stroma est de 15 % ; le type luminal non spécifique est de 8 % ; le type neuroendocrine représente le plus petit nombre, soit 3 %.

L'examen histologique des tumeurs de type carcinome basal/squameux a révélé des tumeurs bien différenciées dans 79 % des cas. Les tumeurs neuroendocrines sont étroitement liées histologiquement aux variantes neuroendocrines, 72% des tumeurs de type NE examinées histologiquement présentant une différenciation neuroendocrine. Les tumeurs papillaires luminales sont riches en morphologie papillaire. L'instabilité luminale se caractérise par une forte expression de la signalisation non invasive de la voie Ta et est étroitement associée à l'activité transcriptionnelle du FGFR3. Par rapport aux autres tumeurs luminales, le type luminal non spécifique présente un signal élevé d'infiltration stromale, principalement de fibroblastes, enrichi en tissu de variante microcapillaire (36 %).

Les tumeurs des trois types luminaux ont surexprimé les signaux de différenciation urothéliale, y compris la signalisation de Lund associée à PPARG/GATA3/FOXA1. En revanche, les tumeurs de type Ba/Sq et NE ont montré une surexpression des gènes associés à la différenciation stromale et neuroendocrine, respectivement. L'activité modulatrice du FGFR3 a été associée à LumP, et les tumeurs Ba/Sq ont été associées à STAT3, HIF1ABa et à l'activité de l'EGFR.

L'infiltration immunitaire était principalement concentrée dans les tumeurs Ba/Sq et les tumeurs enrichies en stroma, mais ces deux types de tumeurs étaient associés à des populations de cellules immunitaires différentes. Les tumeurs Ba/Sq sont enrichies en lymphocytes cytotoxiques et en cellules tueuses naturelles, tandis que les tumeurs riches en stroma surexpriment les lymphocytes T et B. Les tumeurs LumNS sont le seul type de tumeur luminale associé à un signal d'infiltrat immunitaire, principalement des lymphocytes B et T. Les tumeurs de type LumP sont principalement concentrées dans les cellules immunitaires.

Les tumeurs de type LumP étaient principalement concentrées dans les mutations du FGFR3, et les types de mutation comprenaient des réarrangements, des fusions et des amplifications du nombre de copies (55 %). Parallèlement, les tumeurs de type LumP présentaient également de nombreuses mutations de KDM6A (38 %). Des mutations de CDKN2A étaient présentes dans 33 % des tumeurs de type LumP, ce qui est nettement plus élevé que pour les autres types.

La classe LumNS était principalement caractérisée par des mutations dans ELF3 (35 %), un régulateur précoce de la différenciation urothéliale régulé par PPARG. 76% des tumeurs LumNS contiennent une amplification ou une fusion de PPARG

Les tumeurs LumU présentent également fréquemment des mutations de PPARG (89 %) et une amplification importante de la région 6p22.3, qui comprend E2F3 et SOX4 (76 %). L'amplification d'ERBB2 était surexprimée dans les tumeurs LumU (39 %), mais aucune association significative n'a été trouvée entre les mutations d'ERBB2 et une quelconque catégorie de consensus. Les tumeurs LumU étaient davantage associées à TP53 (76%) et ERCC2 (22%) que les autres types luminaux. En général, LumU est la classe la plus génétiquement mutée, présente le plus grand nombre d'ANC et la charge de mutation somatique la plus élevée, comprend plus de mutations induites par l'APOBEC que les autres classes de consensus. Ces caractéristiques d'instabilité génomique et d'amplification d'ERBB2 sont cohérentes avec les tumeurs LumU dans TCGA.

Pour les tumeurs Ba/Sq, les gènes les plus fréquemment mutés sont TP53 (61%) et RB1 (25%) selon les données d'exome de TCGA. Les données regroupées sur les mutations ont montré que 58% (134/232) et 20% (43/224) des tumeurs Ba/Sq contenaient des mutations TP53 et RB1, et que ces mutations étaient présentes dans 14% (32/224) des cas de Ba/Sq. En même temps, 49% des tumeurs Ba/Sq étaient étroitement liées à la délétion génomique de 3p14.2.

03

Caractéristiques cliniques et relations pronostiques

Caractéristiques cliniques et relations pronostiques Les tumeurs Ba/Sq étaient plus fréquentes chez les femmes et avaient un stade clinique plus élevé, conformément aux résultats publiés. Le consensus LumP et LumU était plus fréquent dans les tumeurs T2 que dans les tumeurs T3-4. Les patients plus jeunes (<60 ans) étaient plus susceptibles d'avoir des tumeurs LumP, tandis que les types LumNS étaient plus susceptibles d'être des patients âgés (>80 ans). La signalisation du FGFR3 est fortement et spécifiquement activée dans les tumeurs LumP, ce qui suggère la valeur de la recherche d'une thérapie ciblant le FGFR3 chez les patients atteints de ce type de tumeur. Le niveau élevé d'expression de l'EGFR dans les tumeurs Ba/Sq peut être lié à leur sensibilité à la thérapie ciblant l'EGFR. Les tumeurs Ba/Sq ont également fortement exprimé les gènes impliqués dans les marqueurs de contrôle immunitaire et les mécanismes de présentation des antigènes, ce qui suggère que ces tumeurs peuvent être sensibles à l'immunothérapie. En revanche, les tumeurs NE-like et LumU présentaient des caractéristiques associées à une réponse potentielle à la radiothérapie, avec une activité du cycle cellulaire élevée et des caractéristiques hypoxiques.

Survie globale à cinq ans stratifiée par type [2]

Cette courbe de survie a été générée sur la base des données de suivi disponibles pour 872 patients. La figure montre que les patients atteints de tumeurs riches en stroma et les patients atteints de tumeurs LumP ont un pronostic similaire et qu'il s'agit de deux types de tumeurs ayant un meilleur pronostic. Le type LumU a un pronostic intermédiaire et le type LumNS un mauvais pronostic. Conformément aux études précédentes, les tumeurs Ba/Sq sont également associées à un mauvais pronostic. Enfin, les tumeurs de type NE sont associées au pire pronostic.

Références

[1]. Lignes directrices pour le diagnostic et le traitement du cancer de la vessie (édition 2022)

[2].Eur Urol. 2020 Apr;77(4):420-433.

--Cet article est uniquement utilisé pour fournir des informations scientifiques aux professionnels de la santé