Brève revue des progrès de la recherche sur la thérapie ciblée néoadjuvante pour le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) by SPACEGENMedicalExpo

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Le cancer du poumon est le cancer le plus fréquent dans le domaine des tumeurs, et c'est aussi la tumeur maligne dont la morbidité et la mortalité sont les plus élevées au monde. Le type de cancer du poumon le plus courant est le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), qui représente 80 à 85 % de tous les cancers du poumon. En raison de son faible degré de malignité, la croissance et la division des cellules cancéreuses sont relativement lentes, et il y a peu de propagation et de métastases au stade précoce. Ce n'est que lorsque la tumeur s'agrandit au point de comprimer les tissus environnants que les symptômes cliniques tels que la toux, les expectorations sanguinolentes et les douleurs thoraciques apparaissent progressivement. Par conséquent, plus de 30 % des patients ont été diagnostiqués comme étant localement avancés (stade III) au moment du traitement initial [1]. Le traitement chirurgical reste le premier choix pour le CBNPC, en particulier pour le stade III, qui est la catégorie la plus hétérogène dans la pratique clinique. Cependant, l'effet de la simple chirurgie n'est pas encore optimiste, en particulier au stade N2, où le taux de récidive locale et le taux de métastases à distance peuvent atteindre respectivement 20 % et plus de 50 % [2]. Par conséquent, le traitement adjuvant périopératoire est particulièrement important. La thérapie ciblée a un effet significatif sur les cellules du CBNPC, en particulier les EGFR-TKI de troisième génération qui jouent un rôle important dans la thérapie adjuvante de première ligne/de deuxième ligne et postopératoire. Mais la thérapie ciblée peut-elle être utilisée comme thérapie néoadjuvante préopératoire ? Quels sont les progrès actuels de la recherche sur la thérapie ciblée néoadjuvante ? Cet article résume une série d'études en vue d'une brève discussion.

Une méta-analyse [3] a recensé les essais cliniques sur la thérapie ciblée néoadjuvante publiés avant octobre 2020, explorant l'efficacité/la sécurité et le pronostic de la thérapie ciblée néoadjuvante basée sur la chimiothérapie néoadjuvante. Les résultats ont montré que : au stade de la thérapie néoadjuvante, la thérapie ciblée a un effet curatif clair sur les patients atteints de CPNPC de stade IIIA avec mutation de l'EGFR (ORR significativement amélioré), et elle est supérieure à la chimiothérapie en termes de sécurité et de taux de réponse tumorale, mais elle est inférieure en termes d'OS et de PFS， avec une différence significative n'a pas encore été atteinte.

Une étude de phase II CTONG1103 (NCT01407822) [4] ouverte, prospective, randomisée et contrôlée, menée dans 17 centres en Chine, a comparé l'efficacité et l'innocuité d'un traitement adjuvant par Erlotinib associé à Gemcitabine + Cisplatine (schéma GC) comme nouveau traitement pour les patients atteints d'un CBNPC sensible à la mutation de l'EGFR IIIA-N2. Les résultats ont montré que le critère principal ORR du groupe Erlotinib et du groupe GC était respectivement de 54,1% et 34,3% (P=0,092) ; 9,7% des patients du groupe Erlotinib ont atteint le MPR, alors qu'aucun patient du groupe GC n'a atteint le MPR. Parallèlement, la SSP médiane du groupe Erlotinib était significativement plus longue que celle du groupe GC, réduisant le risque de progression ou de décès de 61% (21,5 mois vs 11,4 mois, p<0,001). Lors de la conférence ASCO de 2021, les données finales sur la SG [5] ont été annoncées : la durée médiane de suivi était de 62,5 mois, la SG médiane du groupe Erlotinib et du groupe GC était respectivement de 42,2 mois et de 36,9 mois, et les taux de SG à 5 ans étaient de 40,8 % et de 27,6 % (P=0,252). L'erlotinib peut être utilisé comme traitement néoadjuvant/adjuvant pour les CBNPC IIIA-N2 réséqués avec une bonne SG, mais l'avantage de l'erlotinib sur le plan de la SSP ne s'est pas traduit par un avantage sur le plan de la SG.

Une étude prospective, multicentrique, à un seul bras, de phase II NEOS (ChiCTR1800016948) dirigée par des chercheurs chinois est la plus grande étude de thérapie néoadjuvante EGFR-TKI de trois générations à ce jour, visant à évaluer l'Osimertinib comme thérapie néoadjuvante dans l'adénocarcinome pulmonaire résécable muté EGFR (19del/L858R) avec efficacité et sécurité. La 2022 European Lung Cancer Conference (ELCC) a annoncé les derniers résultats de l'étude NEOS [6], l'étude a montré que le taux de réponse objective (ORR) de la thérapie néoadjuvante par Osimertinib a atteint 71,1%, le taux de résection R0 a atteint 94%, et 46% des patients ont eu une réponse pathologique ≥ 50%, le taux de réponse pathologique majeure (MPR) a atteint 11%, et 1 patient (4%) a obtenu une réponse pathologique complète (pCR), et la sécurité a été conforme aux études précédentes d'Osimertinib. L'osimertinib, un EGFR-TKI de troisième génération, utilisé comme traitement néoadjuvant, a permis d'obtenir un meilleur effet curatif, de réduire la taille de la tumeur en peu de temps et d'améliorer le taux de résection chirurgicale complète, ce qui devrait améliorer la survie à long terme des patients.

Une étude de phase II à bras unique (NCT01833572) [7] menée au Shanghai Cancer Center visait à étudier l'efficacité et la sécurité du Gefitinib préopératoire chez les patients atteints d'un CBNPC opérable de stade II-IIIA. Les résultats ont montré que le critère principal ORR était de 54,5 %, le taux de réponse pathologique majeure (MPR) de 24,2 % et la survie médiane sans maladie (DFS) de 33,5 mois, mais la survie médiane globale (OS) n'a pas été atteinte. Les patients qui ont obtenu une MPR ont pu prolonger significativement la DFS (P=0,019), et il y avait une tendance à prolonger la OS. Pour les patients atteints de CBNPC de stade II-IIIA, le traitement néoadjuvant par le Gefitinib est sûr et peut être un traitement réalisable pour les patients atteints de tumeurs avec des mutations de l'EGFR, la réponse pathologique majeure est en corrélation avec le pronostic des patients.

Une étude clinique prospective de phase II, Ascent (NCT01553942) [8], vise à explorer l'efficacité de l'afatinib associé à un traitement néoadjuvant standard. Les patients recrutés ont d'abord reçu 2 mois de traitement par Afatinib, puis, en fonction du taux de réponse objective (ORR), ont reçu 4 cycles de radiothérapie + Cisplatine + Pemetrexed ou une radiothérapie néoadjuvante + Cisplatine + Pemetrexed avec 2 cycles puis une résection. Les résultats ont montré qu'après 2 mois de traitement néoadjuvant par Afatinib, l'ORR était de 58%. La médiane de la SSP était de 34,6 mois, la médiane de la SG de 69,1 mois, le taux de SG à 2 ans était de 88 %. Dans le cas d'un CBNPC mutant EGFR de stade III, un traitement néoadjuvant de 2 mois par Afatinib a été associé à un TRO comparable dans le cas d'une maladie avancée et n'a pas eu d'incidence sur l'acceptation d'une chimioradiothérapie standard et d'une chirurgie.

Une étude rétrospective portant sur un petit échantillon [9] a évalué l'efficacité du Crizotinib chez des patients atteints de CBNPC au stade N2 avec fusion ALK avant la chirurgie. Les résultats ont montré que : L'ORR était de 91,0 %, 18,2 % ont obtenu une rémission complète (pCR) et 27,3 % ont obtenu une rétrogradation au stade N après le traitement néoadjuvant au Crizotinib. La surveillance dynamique simultanée du plasma et des tissus a montré que le signal ALK sensible diminuait et que la réponse partielle (environ 50 % de la réponse partielle) chez le patient 3 ne capturait pas les mutations de résistance aux médicaments dépendant de l'ALK. La résection complète d'une maladie localement avancée peut être faisable et bien tolérée avec le Crizotinib néoadjuvant. Le traitement préopératoire par Crizotinib peut éliminer complètement la maladie résiduelle moléculaire circulante et n'affectera pas l'utilisation répétée du Crizotinib en première intention, mais des essais prospectifs à grande échelle sont nécessaires pour prouver son efficacité dans le cadre d'un traitement néoadjuvant.

L'essai clinique de phase II SAKULA [10], multicentrique et à bras unique, a évalué l'efficacité et la sécurité du céritinib en tant que médicament néoadjuvant préopératoire dans le traitement des CBNPC localement avancés (LA) résécables et positifs pour l'ALK. Les résultats ont montré que le taux de réponse pathologique majeur (MPR) a atteint 57 % et que deux patients (29 %) ont obtenu une rémission complète. Le céritinib présente certains avantages cliniques dans le cadre d'une thérapie néoadjuvante.

L'étude de phase II NAUTIKA1 (NCT04302025) [11] vise à explorer l'efficacité et la sécurité de l'Alectinib dans le traitement néoadjuvant et adjuvant des patients atteints d'un CBNPC résécable de stade II-III ALK+. Lors de la Conférence mondiale sur le cancer du poumon 2022 (WCLC 2022), l'étude NAUTIKA1 a annoncé des données préliminaires sur la cohorte ALK+ en traitement néoadjuvant. Au 9 mai 2022, un total de 8 patients ALK-positifs ont été inclus dans l'étude et 5 d'entre eux ont terminé le traitement néoadjuvant avec Alectinib. Tous les patients ont été opérés dans le délai imparti (57 ± 10 jours), et l'opération a permis d'obtenir une résection R0 (taux de résection R0 : 100 %), sans retard ni complication chirurgicale grave. Dans l'analyse primaire de la cohorte ALK+ de l'étude NAUTIKA1, Alectinib a été bien toléré chez les patients atteints de CBNPC ALK+ de stade II-III et constitue une option viable pour le traitement néoadjuvant.

Le CBNPC est une maladie hétérogène au niveau moléculaire. Avec le développement de la médecine de précision, la thérapie ciblée est progressivement devenue l'option préférée pour les patients ciblés, et est devenue la direction de la recherche et de l'exploration pour la thérapie néoadjuvante pour les patients porteurs de gènes conducteurs positifs. Bien que la thérapie ciblée néoadjuvante ne soit pas systématiquement recommandée, un grand nombre d'essais cliniques ont montré une bonne efficacité : pour les populations porteuses d'une mutation de l'EGFR, en particulier le taux de mutation élevé de la population chinoise, la thérapie ciblée néoadjuvante présente plus d'avantages que la chimiothérapie néoadjuvante, que ce soit en termes d'efficacité ou d'innocuité. Cependant, de nombreuses questions méritent encore d'être approfondies, telles que la durée du traitement par TKI. Y a-t-il un avantage en termes de survie globale ? Comment choisir le schéma thérapeutique en cas de coexistence de gènes mutants ? L'association de l'ITC à la chimiothérapie ou à la radiothérapie peut-elle être plus efficace, etc Nous attendons avec impatience d'autres études cliniques de phase III pour obtenir des preuves de plus haut niveau. En outre, l'ALK est une cible thérapeutique importante pour le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé et est devenu un point chaud de la recherche dans la thérapie néoadjuvante. L'entrée de l'ALK-TKI dans le traitement du CPNPC au stade précoce est devenue une tendance irrésistible. Nous attendons avec impatience la publication d'autres données expérimentales ou la vérification de données réelles afin de fournir davantage de preuves pour l'application clinique des patients ALK au stade précoce.