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Dépistage et typage moléculaire du cancer gastrique

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Dépistage et typage moléculaire du cancer gastrique

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01/ Cancer gastrique dans le monde

Le cancer de l'estomac

Le cancer de l'estomac reste un cancer important dans le monde et est responsable de plus d'un million de nouveaux cas en 2020 et d'environ 769 000 décès (soit un décès sur 13 dans le monde), se classant au cinquième rang pour l'incidence et au quatrième rang pour la mortalité dans le monde Les taux sont deux fois plus élevés chez les hommes que chez les femmes. Chez les hommes, il s'agit du cancer le plus fréquemment diagnostiqué et de la principale cause de décès par cancer dans plusieurs pays d'Asie centrale méridionale, dont l'Iran, l'Afghanistan, le Turkménistan et le Kirghizstan. Les taux d'incidence sont les plus élevés en Asie de l'Est (le Japon et la Mongolie sont les pays où l'incidence est la plus élevée chez les hommes et les femmes, respectivement) et en Europe de l'Est18, tandis que les taux en Amérique du Nord et en Europe du Nord sont généralement faibles et équivalents à ceux observés dans les régions africaines. [1]

02/Facteurs de risque du cancer gastrique

Les principaux facteurs de risque du cancer de l'estomac sont les suivants.

(i) Les maladies suivantes Infection à Helicobacter pylori (Hp), gastrite chronique atrophique, anémie pernicieuse, métaplasie intestinale, polypes gastriques, polypose adénomateuse familiale, cancer colorectal héréditaire sans polypose.

(ii) Antécédents familiaux de cancer gastrique.

(iii) Antécédents de chirurgie gastrique.

④ Mauvais mode de vie et mauvaises habitudes alimentaires, tels que le tabagisme, la consommation d'alcool, un régime riche en sel, une consommation excessive d'aliments fumés, une faible consommation de fruits et de légumes, etc.

⑤ Âge > 40 ans.

⑥L'incidence du cancer gastrique est environ deux fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes. La pathogénie du cancer gastrique n'est pas bien comprise et peut être causée par une combinaison de facteurs tels que des facteurs génétiques, des maladies et des habitudes de vie. Parmi ces facteurs, l'infection à Hp a l'impact le plus important sur le développement du cancer gastrique.

Une consommation suffisante de légumes et de fruits est un facteur de protection contre le cancer gastrique.

L'agrégation familiale est présente chez 5 à 10 % des patients atteints de cancer gastrique. Les cancers gastriques héréditaires les plus courants sont le HDGC, le cancer gastrique intestinal familial (FIGC), l'adénocarcinome gastrique et la polypose proximale de l'estomac (GAPPS). polypose proximale de l'estomac (GAPPS). En outre, le syndrome de Li-Frau⁃meni, la polypose adénomateuse familiale (FAP), le syn⁃drome de Peutz-Jeghers (PJS), le syndrome de Lynch, le cancer héréditaire du sein et de l'ovaire (HBOCS), la polypose associée à MUTYH (MAP), le syndrome de polypose juvénile (JPS), etc. Les maladies génétiques peuvent également être associées au cancer gastrique.

Les personnes ayant des antécédents familiaux de cancer gastrique héréditaire devraient faire l'objet d'un dépistage et d'une évaluation du risque génétique de cancer gastrique le plus tôt possible, quel que soit leur âge.

03/Caractéristiques moléculaires du cancer gastrique

Dans le cadre du projet Cancer Genome Atlas (TCGA), le TCGA a publié en 2014 une évaluation moléculaire complète de 295 adénocarcinomes gastriques primaires. Des échantillons de sang ou de tissu ont été utilisés pour classer les cancers gastriques en quatre sous-types moléculaires à l'aide de six plateformes moléculaires : analyse du nombre de copies somatiques sur réseau, séquençage de l'exome entier, profilage de la méthylation de l'ADN sur réseau, séquençage de l'ARN messager, séquençage des microARN (miARN) et analyse des protéines en phase inverse (RPPA) : EBV positif (EBV), instabilité des microsatellites (MSI), stabilité génomique (GS) et instabilité chromosomique (CIN). La stratégie de stadification consistait à classer les tumeurs d'abord en fonction de la positivité de l'EBV, puis en fonction du statut MSI, et les tumeurs restantes étaient classées comme génomiquement stables ou chromosomiquement instables en fonction du degré d'aneuploïdie. Les données préliminaires de cette cohorte n'ont pas révélé de différences de survie entre les quatre sous-groupes, et aucune différence systématique n'a été observée entre les cohortes de l'Est et de l'Ouest.

▲▲Stratégie de stadification pour le cancer gastrique TCGA[2]

①EBV-positif (EBV) : Ce type représente environ 9 % des cas. La plupart des tumeurs EBV-positives se trouvent dans le fundus ou le corps de l'estomac et ont tendance à être de sexe masculin. Les tumeurs EBV-positives ont une incidence plus élevée d'hyperméthylation de l'ADN que n'importe quel autre cancer rapporté par TCGA. 80 % des types EBV-positifs présentent des mutations PIK3CA non silencieuses avec un site de mutation plus dispersé que dans les tumeurs EB-négatives. L'amplification de JAK2, CD274 (PD-L1) et PDCD1LG2 (PD-L2) ont été surexprimés, ce qui suggère que les inhibiteurs de PD-L1/2 et les inhibiteurs de JAK2 sont des cibles thérapeutiques potentielles. Peu de mutations TP53 étaient présentes.

②Instabilité des microsatellites (MSI) : ce type représente environ 22 % des cas. Il est prévalent dans le sinus gastrique ou le pylore, principalement chez les femmes et les patients âgés, et se caractérise généralement par un taux élevé de mutation et d'hyperméthylation (y compris la méthylation du promoteur de MLH1), généralement avec des mutations PIK3CA, ERBB3, ERBB2 et EGFR ; il n'y a pas de mutation BRAF V600E, qui est fréquemment trouvée dans le cancer colorectal de type MSI.

③Genomic stable type (GS) : ce type représente environ 20 % des cas. L'âge au moment du premier diagnostic est bas (âge médian de 59 ans), et il s'agit le plus souvent d'un type diffus de type Lauren. Riche en mutations des gènes CDH1 et RHOA et en fusions CLDN18-ARHGAP, les mutations germinales du CDH1 sont à la base du cancer gastrique diffus héréditaire (HDGC), mais l'analyse de la lignée germinale n'a révélé que deux polymorphismes du gène CDH1 et aucun n'est la forme causale du cancer gastrique diffus héréditaire. Sous sa forme active liée au GTP, RHOA contrôle la contractilité et la motilité cellulaires dépendantes de l'actine-myosine et active STAT3 pour promouvoir la tumorigenèse via de multiples effecteurs (dont ROCK1, mDIA et la protéine kinase N), et RHOA se trouve presque exclusivement dans les tumeurs génétiquement stables et est une caractéristique des tumeurs diffuses. Dans les tumeurs génétiquement stables, les mutations RHOA et les fusions CLDN18-ARHGAP6 ou ARHGAP26 sont mutuellement exclusives.

④Instabilité chromosomique (CIN) : ce type représente environ 50 % des cas, concerne principalement les hommes et se manifeste à un âge plus avancé, survient souvent à la jonction gastro-œsophagienne et au niveau du cardia, et est principalement de type intestinal de Lauren. Il présente une aneuploïdie significative et une amplification focale des récepteurs à tyrosine kinase. Ce type est souvent associé à une phosphorylation élevée de l'EGFR due à l'amplification de l'EGFR (pY1068) et à des mutations de TP53, avec de fréquentes mutations de TP53 et une hétéroploïdie chromosomique. Un grand nombre d'amplifications génomiques des RTK ont également été identifiées, dont beaucoup peuvent être bloquées par des agents thérapeutiques actuellement utilisés ou en cours de développement. En outre, l'amplification fréquente des gènes régulateurs du cycle cellulaire (CCNE1, CCND1 et CDK6) suggère des cibles thérapeutiques potentielles pour l'inhibition des kinases cycline-dépendantes.

▲Caractéristiques principales des différents sous-types[2]

En plus du typage TCGA, trois sous-types majeurs ont été identifiés à la Duke National University School of Medicine de Singapour en 2013 : prolifératif, métabolique et mésenchymateux. En 2015, l'Asian Gastric Cancer Research Group (ACRG) a proposé de classer le cancer gastrique en quatre sous-types moléculaires : Type MSI, type MSS/EMT, type MSS/TP53 inactivé (type MSS/TP53-) et type MSS/TP53+. En 2015, des chercheurs chinois ont également proposé de classer le cancer gastrique en deux sous-types, avec un niveau élevé d'hétérogénéité clonale (haute clonalité) et un faible niveau d'hétérogénéité clonale (basse clonalité) [3-5]. Le système de typage moléculaire du cancer gastrique doit encore être amélioré pour mieux guider la pratique clinique.

Le cancer gastrique est une tumeur très hétérogène fortement influencée par le génotype. La recherche et la classification au niveau moléculaire peuvent conduire à une gestion plus scientifique et à des plans de traitement personnalisés pour les patients atteints de cancer gastrique afin d'atteindre l'objectif d'un traitement précis.

Le typage moléculaire peut être un complément précieux à l'histopathologie. Plus important encore, ces sous-types moléculaires présentent un profil génomique distinct qui fournit des indications sur les agents ciblés qui devraient être évalués dans le cadre d'essais cliniques ciblant différentes populations de patients atteints de cancer gastrique. L'essai ToGA a démontré que l'agent ciblé trastuzumab en association avec la chimiothérapie améliore de manière significative la survie des patients atteints de cancer gastrique avancé HER2-positif, ce qui constitue un événement important dans la thérapie ciblée contre le cancer gastrique. Le système de classification mis au point grâce aux études de typage moléculaire peut être appliqué à de nouveaux cas de cancer gastrique. À l'avenir, on espère que ces résultats faciliteront le développement d'essais cliniques visant à explorer des thérapies spécifiques aux patients et, en fin de compte, à améliorer leur survie.

Référence.：

[1] CA CANCER J CLIN 2021;71:209-249

[2].Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.

[3].Gastroenterology,2013,145(3):554-565.

[4].Nat Med, 2015, 21(5) : 449-456.

[5].Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(4) : 1107-1112.

---------Cet article est destiné à fournir des informations scientifiques aux professionnels de la santé uniquement