Recherche de SpaceGen sur le génotypage du carcinome endométrioïde de l'ovaire

Etude sur l'application du génotypage dans le carcinome endométrioïde ovarien.

Abstrait

L'endométrioïde ovarien (ENOC) est l'un des sous-types importants de cancer de l'ovaire, représentant 10 à 15,8 %, qui est lié à l'endométriose et au syndrome de Lynch. L'hétérogénéité morphologique de l'ENOC est élevée et le pronostic est également différent. L'ENOC et le carcinome endométrioïde (EEC) présentent de nombreuses similitudes dans les caractéristiques moléculaires et l'histologie. L'application du typage moléculaire dans le cancer de l'endomètre est devenue de plus en plus mature, et elle a également une certaine exploration d'application dans le cancer de l'ovaire et le double cancer primaire de l'endomètre et de l'ovaire.

Arrière-plan

Le cancer de l'ovaire se classe au huitième rang pour le nombre de nouveaux cas et de décès chez les femmes dans le monde, et au dixième pour le nombre de nouveaux cas et au neuvième pour le nombre de décès chez les femmes chinoises. En 2020, il y aura 55342 nouveaux cas de cancer de l'ovaire en Chine, avec 37519 décès, qui est l'une des principales causes de décès des patientes atteintes d'un cancer gynécologique.

Le cancer épithélial de l'ovaire (EOC) est le type le plus courant de cancer de l'ovaire, qui peut être divisé en cancer séreux de haut grade (HGSOC), cancer séreux de bas grade (LGSOC), ENOC, cancer à cellules claires (OCCC), cancer mucineux ( MOC), etc. L'ENOC représente 10 à 15,8 % de l'EOC. Par rapport à HGSOC, les femmes atteintes d'ENOC sont en moyenne 6 ans plus jeunes (plus souvent préménopausées) et environ un quart des ENOC sont accompagnées d'un cancer de l'endomètre synchrone. On estime que 84 à 95 % des cas ENOC sont G1 et G2, et G3 représente 5 à 16 %. Bien que plus de 70 % des patients ENOC soient à un stade précoce (FIGO I/II), le pronostic de certains patients ENOC est encore pauvre.

ENOC présente une hétérogénéité morphologique élevée et des modifications moléculaires courantes affectent la voie WNT/β-caténine (mutation CTNNB1, 53 %), la voie PI3K (PIK3CA, 40 % ; PTEN, 17 %), la voie MAPK (KRAS, 33 %) et SWI /Complexe SNF (ARID1A, 30%).

Pathogénèse

Endométriose : environ 25 à 80 % des patientes atteintes d'ENOC souffrent également d'endométriose. Comparé aux femmes en bonne santé sans endométriose, le risque d'ENOC chez les patientes atteintes d'endométriose est 2,32 fois plus élevé.

Tumeur héréditaire : environ 7 % à 18 % des ENOC ont un dMMR, qui peut être lié au syndrome de Lynch. La mutation du gène BRCA1/2 n'est pas courante dans l'ENOC.

Ces dernières années, le déséquilibre écologique du microbiote dans l'appareil reproducteur féminin est considéré comme lié à la pathogenèse du cancer de l'endomètre et du cancer de l'ovaire, et certains agents pathogènes cancérigènes spécifiques se sont avérés contribuer au développement du cancer. Il a été démontré que le déséquilibre du microenvironnement et l'accumulation de mutations sont les stimulateurs de la progression du cancer de l'ovaire endométrioïde.

Mécanisme cancérogène potentiel de l'ENOC : les cellules endométriales exfoliées peuvent migrer rétrogradement vers l'ovaire, ce qui peut être un facteur favorisant l'ENOC. Avec le déséquilibre écologique du microenvironnement et l'accumulation de la charge de mutation, les cellules endométriales exfoliées et les cellules épithéliales ovariennes peuvent progressivement évoluer en cellules atypiques et se transformer davantage en cancer.

Plan de traitement

Pour les patients G1, l'observation est encouragée pour les patients au stade IA/IB. Les patients au stade IC peuvent choisir l'observation ou la chimiothérapie intraveineuse au platine. Les patients au stade II-IV sont considérés comme recevant une chimiothérapie systémique adjuvante après la chirurgie. Pour les patients présentant une expression élevée de ER/PR, une hormonothérapie peut être utilisée.

Pour les patients G2/3, les recommandations de traitement sont les mêmes que pour le HGSOC, et la chimiothérapie au platine et au paclitaxel après chirurgie est le traitement de première intention. Un traitement d'entretien par les inhibiteurs de PARP après une chimiothérapie de première ligne doit être envisagé chez les patients sensibles au platine en phase II-IV.

Facteurs pronostiques

Les principaux facteurs affectant le pronostic sont le statut ménopausique, le stade FIGO, le classement histologique, la résection ganglionnaire, la cytologie de l'ascite et l'expression des récepteurs hormonaux.

OS, DSS et PFS ont des différences significatives entre les patients avec différents stades FIGO et avec ou sans résidus tumoraux (seul le DSS est montré dans la figure ci-dessus).

Le devenir des patients avec un stade précoce et sans tumeur résiduelle était plus favorable (P<0,001, Figures A et B).

La valeur pronostique du classement histologique était significative (P<0,001, Figure C), et le pronostic des patients G3 était plus mauvais. Cependant, lorsqu'il était limité aux patients précoces (IIA et antérieurs), le classement histologique n'avait plus de signification pronostique (P = 0, 538, figure D).

Certains biomarqueurs ont également une valeur pronostique dans l'ENOC, et la forte expression de PR et/ou ER est un facteur pronostique favorable. ARID1A, β-caténine, TP53, etc. peuvent être utilisés avec des facteurs cliniques et histologiques de routine pour prédire le pronostic des patients ENOC.

Biomarqueurs

Bien que la proportion de tumeurs avec défaut de réparation des mésappariements dans le cancer de l'ovaire ne soit pas élevée, elle représente 13,8 % dans le cancer de l'endométrioïde. Les directives du NCCN recommandent que toutes les patientes atteintes d'un cancer endométrioïde de l'ovaire soient testées pour le MSI/MMR.

L'ENOC de dMMR montre souvent une délétion importante des TIL et des protéines MMR (délétion MLH1 et PMS2 dans la figure ci-dessus, délétion MSH2 et MSH6 dans la figure ci-dessous)

La plupart des sous-types histologiques inclus dans l'étude clinique du cancer de l'ovaire avec inhibiteur de PARP sont HGSOC, suivis d'ENOC de haut niveau ; Il existe également quelques cancers mixtes, OCCC et cancers indifférenciés. Le LGSOC et l'ENOC de bas grade n'étaient fondamentalement pas inclus dans la recherche clinique, tandis que le cancer mucineux était souvent inclus dans les critères d'exclusion. Les directives du NCCN recommandent la détection du gène BRCA1/2 chez les patientes G2/3 atteintes d'un carcinome endométrioïde de l'ovaire au stade II-IV. Si le gène BRCA1/2 n'est pas muté, le statut HRD peut fournir des informations sur les avantages des inhibiteurs de PARP.

Génotypage dans le carcinome endométrioïde de l'ovaire

Le typage moléculaire du cancer de l'endomètre est devenu un outil de routine pour guider le traitement individuel et la stratification des cas dans les essais cliniques. ENOC et EEC ont de nombreuses similitudes dans les caractéristiques moléculaires et l'histologie, et ont des types de mutations similaires, mais sont différents de HGSOC. Le tableau suivant montre quelques résultats de recherche sur le typage en Europe et en Amérique.

Caractéristiques et pronostic de la proportion de génotypage

POLE mut 2.8~10% POLE exonucléase mutation région, excellent pronostic

MSI-H 8,3 ~ 19,4 % Défaut du système de réparation des mésappariements (dMMR), charge de mutation tumorale élevée et pronostic général

CNL (p53wt) 51,2 ~ 73,2 % Nombre de copies faible, pas de caractéristiques moléculaires particulières, pronostic général

CNH (p53abn) 9,6 ~ 24,1 % Nombre de copies élevé, mutation p53 comme caractéristique principale, avec le pire pronostic

Un total de 604 cas de cancer endométrioïde primitif de l'ovaire ont été inclus dans quatre pays et neuf centres du Canada et d'Europe. Le séquençage NGS et Sanger a été utilisé pour détecter le domaine exonucléase du gène POLE dans différents centres, et l'IHC a été utilisé pour détecter la protéine MMR et p53. Un total de 511 cas d'ENOC ont complété le typage moléculaire, dont 3,5 % étaient de type POLE mut, 13,7 % étaient de type MMRd, 9,6 % étaient de type p53 abn et 73,2 % étaient de type NSMP. Par rapport à l'EEC, la fréquence des cas POLE mut, MMRd et p53 abn dans ENOC est plus faible, tandis que les cas NSMP sont beaucoup plus élevés.

Biomarqueurs et caractéristiques clinicopathologiques

Comparaison des sous-types moléculaires d'ENOC avec EC et EEC

Chaque sous-type moléculaire a montré un pronostic différent (P < 0,001) et la période de survie était similaire à celle observée par EC. Au cours de la période de suivi, la SG médiane du type POLE mut n'a pas été atteinte, 18,1 ans pour le type NSMP, 12,3 ans pour le type MMRd et 4,7 ans pour le type p53 abn. Sur la base des données de recherche actuelles, on constate que le typage moléculaire et la stratification pronostique du cancer de l'endomètre peuvent également s'appliquer au cancer de l'endomètre ovarien.

Relation entre le typage moléculaire ENOC et le pronostic

Etude sur le génotypage dans le double cancer primitif

La coexistence du cancer de l'endomètre et du cancer de l'ovaire est un phénomène relativement rare mais pas rare, qui peut exister chez environ 10 % des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et 5 % des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre. Les patientes sont généralement jeunes (l'âge médian d'apparition est supérieur à 50 ans), certaines ont un IMC élevé, environ 30 % à 50 % des patientes sont préménopausées et certaines d'entre elles n'ont jamais été enceintes. Les premiers symptômes courants étaient des saignements utérins irréguliers (30 %), des saignements post-ménopausiques (26,7 %), une masse abdominale (16,7 %) et des douleurs abdominales (26,7 %). L'adénocarcinome endométrioïde est le type histologique le plus courant ; Le pronostic des patients est généralement bon. A l'heure actuelle, la différenciation entre double cancer primitif et cancer métastatique repose principalement sur les critères histopathologiques formulés par Scully.

Dans une étude multicentrique rétrospective, nous avons comparé le cancer de l'endomètre avec le cancer de l'ovaire (SEO, n = 50), le cancer de l'endomètre avec métastase synchrone de l'ovaire (MDEN, n = 19) et le cancer de l'ovaire avec métastase synchrone de l'endomètre (MDOC, n = 20). Dans 92 % (46/50) des SEO, le cancer de l'endomètre et le cancer de l'ovaire partagent au moins une mutation cellulaire individuelle, et l'indice de clonalité est supérieur à 0,95, ce qui confirme l'origine clonale. SEO a une fréquence plus élevée de mutations des gènes CTNNB1 et PTEN, et une fréquence plus faible de mutations des gènes TP53. L'histologie du SEO était cohérente dans 41 cas, et incohérente dans 9 cas, dont 4 cas n'avaient pas de mutation commune, indiquant une origine non clonale.

Mutation somatique en SEO, MDEN et MDOV

(Pour chaque cas, les mutations du cancer de l'endomètre sont indiquées dans la colonne de gauche, les mutations du cancer de l'ovaire sont indiquées dans la colonne de droite et les mutations partagées sont en orange)

Le spectre de mutation du sous-groupe SEO a été comparé à celui du carcinome de l'endomètre TCGA : (a) le carcinome endométrioïde de la cohorte (n = 32) a été comparé à celui de l'ensemble de données TCGA (n = 193) ; (b) Le carcinome non endométrioïde (n = 18) dans la cohorte a été comparé au carcinome séreux (n = 43) dans l'ensemble de données TCGA. La cohérence est élevée, suggérant l'origine de l'endomètre du SEO.

Comparaison du spectre de mutation entre le sous-groupe SEO et le carcinome de l'endomètre TCGA

La méthode de classification ProMisE a été utilisée pour identifier quatre sous-types avec des différences pronostiques significatives. SEO a un meilleur résultat que MDEN et MDOC (à gauche dans la figure ci-dessous). TP53 mut (dans la figure ci-dessous) et la maladie ovarienne extra-utérine (dans la figure de droite ci-dessous) sont des facteurs de mauvais pronostic indépendants.

La courbe KM montre le DSS du cas

Résumé

L'ENOC est l'un des sous-types importants du cancer de l'ovaire. Semblable au cancer de l'endomètre, le pronostic de l'ENOC est hétérogène. Il y a eu quelques rapports sur la recherche de typage moléculaire dans l'ENOC, et l'application du typage moléculaire dans le cancer de l'ovaire a également été mentionnée dans la 5e édition de la classification du cancer de l'OMS : Tumeur de l'appareil reproducteur féminin. Le diagnostic du SEO a encore des défis. La technologie NGS et le typage moléculaire permettront de clarifier davantage le diagnostic.

Le typage moléculaire du cancer de l'endomètre de SpaceGen Biological adopte la méthode de séquençage à haut débit et détecte de manière exhaustive les marqueurs de typage et les facteurs de typage auxiliaires recommandés par les directives, ce qui a des implications pour le pronostic, le traitement auxiliaire, l'immunothérapie, l'hormonothérapie et le risque génétique des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre. SpaceGen s'engage à fournir les produits et services les plus innovants pour la détection médicale précise et individualisée des tumeurs et continue de mettre à jour les produits existants.

Référence

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