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Le rôle important de PDGFRA dans la pathogenèse des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

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Le rôle important de PDGFRA dans la pathogenèse des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

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Contexte :

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des tumeurs mésenchymateuses gastro-intestinales qui proviennent généralement du tube digestif. Elles se caractérisent par leur morphologie et présentent généralement une positivité pour le CD117 (c-kit). Les mutations d'activation des gènes KIT ou PDGFRA sont les principaux moteurs du développement des GIST. Les GIST sont le plus souvent présentes dans l'estomac (60 %), suivi de l'intestin grêle (jéjunum et iléon, 30 %), du duodénum (5 %), du rectum (2 à 3 %) et du côlon (1 à 2 %). La présence de GIST dans l'œsophage est beaucoup moins fréquente (<1%), et un petit nombre peut se produire dans des localisations extra-intestinales telles que le grand omentum, le mésentère, le pelvis et le rétropéritoine. La plupart des études font état d'un taux d'incidence annuel des tumeurs stromales gastro-intestinales compris entre 10 et 15 cas par million. Les mutations les plus fréquentes dans les GIST sont celles des gènes KIT et PDGFRA. Le gène du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA) code pour un récepteur tyrosine kinase qui se lie à ses ligands correspondants et joue un rôle régulateur crucial dans le développement embryonnaire, la prolifération cellulaire, la survie et les processus de chimiotactisme.

Introduction au PDGFRA :

Le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) a été initialement découvert dans le processus d'activation des plaquettes. Ses récepteurs, PDGFRA et PDGFRB, ont des structures similaires et subissent une activation intracellulaire et une sécrétion au cours du transport membranaire cellulaire. Le PDGFR se compose d'un domaine extracellulaire de liaison au ligand, d'une seule région transmembranaire et d'un domaine intracellulaire de tyrosine kinase. Ce double mécanisme de commutation régule précisément l'activité de la kinase cellulaire en contrôlant la conformation de la kinase. D'une part, le contrôle de la conformation de la kinase est médié par la phosphorylation d'un ou plusieurs acides aminés, qui peuvent "activer" ou "désactiver" la kinase. La plupart des mutations de résistance primaire et secondaire du PDGFRA sont situées dans la région de contrôle de la conformation du domaine kinase intracellulaire. Les mutations primaires se trouvent fréquemment dans la boucle d'activation, tandis que les mutations secondaires se produisent généralement dans le domaine de liaison à l'ATP (exon 14) ou dans la boucle d'activation (exon 18). Les mutations du PDGFRA sont principalement observées dans les exons 18 et 12, et rarement dans l'exon 14. Les mutations de l'exon 18, qui code pour le site D842V, représentent environ 80 % des mutations du PDGFRA dans les GIST. Hormis la mutation D842V dans l'exon 18, qui est une mutation résistante, toutes les autres mutations sont sensibles à l'imatinib. Des études ont montré que la mutation D842V du gène PDGFRA est responsable de la résistance primaire à l'imatinib chez les patients atteints de GIST. Les mutations du PDGFRA sont indépendantes des mutations du gène C-KIT. Par conséquent, la recherche de mutations du gène PDGFRA chez les patients atteints de tumeurs peut être utilisée pour déterminer l'efficacité du traitement par l'imatinib.

Figure 1 : Aperçu des mutations spécifiques du gène PDGFRA

La voie de signalisation du PDGFR est une voie importante de récepteur tyrosine kinase qui est impliquée dans les activités physiologiques de diverses tumeurs [10]. Le PDGFR est un dimère de glycoprotéine transmembranaire qui, en se liant aux ligands du PDGF, initie la dimérisation et la phosphorylation, activant ainsi diverses voies de signalisation en aval, telles que la voie de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (AKT/PKB), la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK)/signal extracellulaire régulé kinase (ERK), et la voie JAK-STAT [11-12]. L'inhibition du PDGFR peut réduire la prolifération, les métastases, l'invasion et l'angiogenèse du cancer et améliorer les effets antitumoraux des médicaments anticancéreux [13-14]. Actuellement, plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant cette voie de signalisation sont à l'étude.

Figure 2 : Voie de signalisation du PDGFRA et stratégies thérapeutiques actuelles

Signification clinique

01. Évaluation de la réponse au traitement

Le 9 janvier 2020, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé Ayvakit (avapritinib) pour le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) non résécables (ne pouvant être enlevées par chirurgie) ou métastatiques (les cellules cancéreuses se sont propagées à d'autres parties du corps) portant des mutations de l'exon 18 du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes alpha (PDGFRA), y compris le type de mutation de l'exon 18 le plus courant, PDGFRA D842V. Actuellement, les changements d'acides aminés les plus courants dans les GIST sont les suivants :

02.Évaluation du pronostic :

Des chercheurs ont étudié les différences de pronostic entre les patients présentant une mutation D842V et les patients ne présentant pas de mutation D842V dans les GIST mutés par PDGFRA. L'étude a porté sur 280 patients, dont 172 (61,4 %) étaient porteurs de la mutation D842V et 108 (38,6 %) de mutations non D842V. L'étude a révélé que les taux de survie sans récidive à 1 an, 3 ans et 5 ans pour les patients présentant une mutation D842V étaient respectivement de 94,6 %, 88,3 % et 86,6 %, tandis que pour les patients ne présentant pas de mutation D842V, les taux étaient respectivement de 98,1 %, 95,8 % et 94,3 %. Les patients présentant des mutations non D842V avaient un meilleur pronostic (P=0,033).

Figure 3 : Pronostic différentiel des mutations PDGFRA à différents endroits

Référence：

[1] Poveda A, et al. Lignes directrices du GEIS pour les sarcomes gastro-intestinaux (GIST). Cancer Treat Rev. 2017;55:107-119.

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[5] Heldin CH. Cibler la voie de signalisation PDGF dans le traitement des tumeurs. CellCommun Signal (2013) 11:97.

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[7] Cassier PA, Ducimetiere F, Lurkin A, Ranchere-Vince D, Scoazec JY, Bringuier PP, et al. A prospective epidemiological study of new incident GISTs during two consecutive years in Rhone alpes region : incidence and molecular distribution of GIST in a European region. Br J Cancer (2010) 103(2):165-70.

[8] Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Tumeurs stromales gastro-intestinales : origine et oncologie moléculaire. Nat Rev Cancer (2011) 11(12):865-78.

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[12] Huang XL, Khan MI, Wang J, Ali R, Ali SW, Zahra QU, et al. Role of receptor tyrosine kinases mediated signal transduction pathways in tumor growth and angiogenesis-new insight and futuristic vision. Int J Biol Macromol (2021) 180:739-52.

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[16] Chinese Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Stromal Tumor Expert Committee, et al. "Consensus of Chinese Experts on Gene Testing and Clinical Application of Gastrointestinal Stromal Tumors (2021 Edition)." Journal chinois d'oncologie clinique. 2021;26(10):920-927.

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