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En tant qu'outil puissant de surveillance des tumeurs, quels sont les scénarios d'application de la MRD dans la promotion clinique ?

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En tant qu'outil puissant de surveillance des tumeurs, quels sont les scénarios d'application de la MRD dans la promotion clinique ?

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La MRD, depuis son application mature dans le domaine des hémopathies malignes jusqu'à sa mise en œuvre dans la pratique clinique des tumeurs solides, passe progressivement de l'évaluation du pronostic au potentiel prédictif, et ce à tous les stades du développement tumoral. Avec le lancement de divers essais cliniques interventionnels, le diagnostic et le traitement précis basés sur les résultats de la MRD pourraient à l'avenir remodeler le paysage de la thérapie anticancéreuse et améliorer considérablement la survie des patients. Dans ce numéro, nous explorerons divers aspects de la MRD sous forme de questions-réponses afin de fournir des informations complètes.

Connaissances de base

1. Qu'est-ce que le MRD ?

La MRD est décrite de différentes manières : Maladie résiduelle minimale, maladie résiduelle mesurable et maladie résiduelle moléculaire. Le concept, initialement appliqué aux hémopathies malignes, s'est progressivement étendu aux tumeurs solides. Il se réfère principalement aux anomalies moléculaires dérivées du cancer qui ne peuvent être détectées par les méthodes traditionnelles d'imagerie ou de laboratoire après le traitement, mais qui sont découvertes grâce aux biopsies liquides. Ces anomalies servent de biomarqueurs indiquant la présence de cellules tumorales résiduelles dans l'organisme après le traitement.

2. Qu'est-ce que le séquençage de l'exome entier (WES) et qu'est-ce que le WES spécifique à la tumeur ?

Séquençage de l'exome entier (WES) :

a) Étendue du séquençage : Englobe toutes les régions codantes de l'exome humain (plus de 20 000 gènes).

b) Profondeur de séquençage : Profondeur de séquençage moyenne effective de ≥100× ; couverture d'au moins 95 % à 20×.

c) Données de séquençage : Volume de données effectif ≥10G.

SpaceGen a développé de manière indépendante une version spécifique aux tumeurs du test de séquençage de l'exome entier (WES). En plus du WES standard, cette approche comprend la couverture des régions de mutation des points chauds de la tumeur, des régions introniques liées aux fusions de gènes courantes, des sites pathogènes dans les régions ClinVar non codantes, des marqueurs SNP et des régions d'instabilité des microsatellites (MSI). Les résultats de l'analyse des échantillons de base couvrent la thérapie ciblée, l'immunothérapie et l'évaluation des risques génétiques.

3.Qu'est-ce qu'une analyse informée des tumeurs et qu'est-ce qu'une analyse diagnostique des tumeurs ? Quelles sont leurs caractéristiques ?

Analyse informée par les tumeurs (stratégie informée par les tumeurs) : L'analyse informée par les tumeurs, également connue sous le nom de stratégie informée par les tumeurs, consiste à tester dans un premier temps l'échantillon de tissu tumoral d'un patient afin de comprendre les variations génomiques spécifiques. Par la suite, certains sites de variantes présents dans le tissu tumoral sont surveillés à l'aide de l'analyse de l'ADNc (ADN tumoral circulant). Dans cette approche de surveillance de la MRD, le principe de l'information sur la tumeur se reflète dans : (1) la sélection et la conception des sites de surveillance de l'ADNct en fonction des mutations détectées dans le tissu tumoral, et (2) la détermination du statut MRD-négatif ou MRD-positif en fonction de la détection des mutations dérivées de la tumeur dans l'ADNct. Le produit Signatera de Natera illustre la stratégie fondée sur les tumeurs. Il commence par un test WES du tissu tumoral du patient pour comprendre son profil de mutation, suivi d'une analyse personnalisée de l'ADNct ciblant 16 sites de variants spécifiques.

Analyse sans tumeur (stratégie sans tumeur) :

L'analyse sans tumeur, également connue sous le nom de stratégie sans tumeur, ne repose pas sur la détection de mutations à partir du tissu tumoral du patient. Elle consiste à concevoir un panel spécialisé pour un type de cancer spécifique et à utiliser l'analyse de l'ADNct à partir du plasma du patient. Cette approche pourrait également intégrer d'autres méthodes omiques, telles que l'épigénétique, en plus de l'analyse de l'ADNct pour déterminer la MRD. Le produit MRD de Guardant Health est un exemple frappant de stratégie naïve vis-à-vis des tumeurs. En plus de l'analyse des mutations, ce produit intègre l'analyse de la méthylation pour améliorer la sensibilité prédictive.

4. Que sont les panels personnalisés et les panels fixes de la DRM ?

Un panel personnalisé fait référence à une conception de panel qui n'a pas de gènes et de loci fixes. Il s'agit d'effectuer de larges panels, un séquençage de l'exome entier ou un séquençage du génome entier sur le tissu du patient. En fonction de facteurs tels que la catégorie, le type et l'abondance des mutations génétiques, un certain nombre de gènes personnalisés ou sur mesure sont sélectionnés. Ces gènes positifs sélectionnés servent de référence de base pour un suivi et une comparaison réguliers.

Le panel fixe, quant à lui, est conçu sur la base des caractéristiques moléculaires de différents types de cancer. Il comprend généralement des gènes moteurs et des cibles moléculaires pour les thérapies ciblées de différents types de cancer. Un panel fixe de gènes/loci est utilisé pour le séquençage en profondeur afin d'effectuer une surveillance dynamique.

Les panels fixes et personnalisés peuvent être utilisés dans une combinaison croisée pour les stratégies informées sur la tumeur et non informées sur la tumeur. Les panels fixes sont plus couramment utilisés dans les cas où il est impossible d'obtenir des échantillons de tissus, comme c'est le cas dans la stratégie Tumor-Naïve.

5. Qu'est-ce que l'interruption de traitement ?

La pause médicamenteuse, également connue sous le nom de traitement intermittent, désigne une stratégie consistant à interrompre temporairement la prise d'un médicament après avoir obtenu un effet thérapeutique satisfaisant dans le cadre d'une utilisation à long terme. Malgré l'interruption du médicament, l'efficacité du traitement est maintenue. La durée de la pause médicamenteuse peut aller de quelques jours à plusieurs mois, voire plusieurs années. Si le concept d'interruption de traitement n'est pas nouveau et a été utilisé pour d'autres maladies chroniques nécessitant une médication à long terme, son application dans le domaine du traitement du cancer doit encore faire l'objet de recherches supplémentaires.

Une petite étude exploratoire menée à l'hôpital populaire de la province de Guangdong, présentée lors de la CMCL 2021, faisait partie de l'essai CTONG 1602 (NCT03046316).

Les critères d'interruption de traitement sont les suivants

1) Absence de lésions visibles à l'imagerie (tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique ou TEP/TDM).

2) Maladie résiduelle minimale (MRD) négative.

3) Antigène carcinoembryonnaire (ACE) négatif.

Pendant la phase d'arrêt du traitement, les patients ne reçoivent aucun traitement mais sont surveillés tous les trois mois au moyen d'une tomodensitométrie, d'une évaluation de l'ACE et d'une évaluation de la MRD.

Critères de reprise du traitement

1) Progression de la maladie (RECIST PD).

2) MRD positive.

3) Augmentation progressive des taux d'ACE.

Application clinique

1. Quelles sont les différences entre le séquençage MRD et le séquençage ciblant les tumeurs ?

Le séquençage ciblé sur les tumeurs se concentre principalement sur l'identification de mutations génétiques spécifiques dans une tumeur qui sont pertinentes pour les thérapies ciblées. Il sert d'outil de diagnostic ou d'orientation pour les traitements ciblés et peut également être utilisé pour étudier les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées. Les panels de séquençage ciblé comprennent souvent d'autres marqueurs moléculaires tels que l'instabilité des microsatellites (MSI), la charge mutationnelle de la tumeur (TMB) et l'évaluation de la sensibilité à la chimiothérapie.

La MRD, quant à elle, vise à détecter la maladie résiduelle moléculaire. Elle évalue la réponse au traitement, surveille les rechutes et n'est pas spécifique à une modalité de traitement particulière. Au contraire, elle se concentre sur le traitement systémique complet des tumeurs malignes. La DRM utilise des panels personnalisés ou fixes de variations de l'ADNct pour évaluer de manière dynamique la réponse au traitement et l'apparition de rechutes et de métastases pour chaque patient.

2. À quels types de cancer la DRM s'applique-t-elle actuellement ?

En théorie, la MRD s'applique à toutes les tumeurs solides. Toutefois, certaines études suggèrent que les tumeurs du système nerveux central (SNC) pourraient être moins sensibles. Actuellement, de nombreux résultats de recherche ont été publiés pour des types de cancer tels que le cancer du poumon, le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de l'œsophage, le cancer du foie, le cancer de l'estomac et le cancer de la vessie.

3. Quelles sont les applications cliniques de la MRD dans le cadre de sa promotion ?

Prise en charge globale périopératoire :

a) Évaluation du bénéfice de la thérapie néoadjuvante : analyse de base des échantillons de biopsie + suivi dynamique des cycles de thérapie néoadjuvante (plusieurs fois).

b) Détection de la maladie résiduelle moléculaire postopératoire : Analyse de base des échantillons postopératoires + évaluation de la MRD (1 fois).

c) Évaluation du bénéfice de la thérapie adjuvante (postopératoire/progression) : analyse de base de l'échantillon postopératoire/biopsie + évaluation de la MRD (plusieurs fois).

d) Surveillance de la rechute : Analyse de référence postopératoire/thérapie adjuvante + évaluation de la MRD (plusieurs fois).

Comment choisir la période d'échantillonnage/de surveillance de la MRD ?

À l'heure actuelle, il n'existe pas de lignes directrices établies ou de documents de consensus fournissant des recommandations standardisées pour le choix du moment de l'échantillonnage de base et de la surveillance de la MRD. Toutefois, le document 2021 "Expert Consensus on Molecular Residual Disease in Non-Small Cell Lung Cancer" indique que la demi-vie de l'ADNct est d'environ 35 minutes et que l'état de l'ADNct trois jours après la chirurgie peut indiquer le risque de rechute (étude DYNAMIC). La fenêtre initiale pour le test MRD est généralement fixée à 4 mois après le traitement curatif, comme le mentionne le consensus. Pour les patients atteints de CPNPC localement avancé recevant une chimioradiothérapie curative et se préparant à une immunothérapie de consolidation, la fenêtre pour le test MRD est définie comme étant au moins une semaine après la chimioradiothérapie curative (étude CAPP-Seq).

Actuellement, le consensus recommande que la fenêtre temporelle du test MRD initial pour le CBNPC soit comprise entre 1 semaine et 1 mois après le traitement curatif.

4.La MRD avec la stratégie informée par la tumeur peut-elle être utilisée sur des patients sans échantillons de tissus ou sans traitement ?

La surveillance de la MRD à l'aide de la stratégie informée par la tumeur nécessite le séquençage du tissu tumoral et la personnalisation du panel de détection de la MRD sur la base des informations de variation personnalisées du patient. La limite de cette stratégie est la dépendance vis-à-vis du tissu, de sorte que la MRD avec la stratégie informée par la tumeur ne peut pas être utilisée sans échantillons de tissu.

Patients traités : Les tumeurs présentent une hétérogénéité spatiale et temporelle. Les options de traitement pour différents types de cancer peuvent modifier les caractéristiques moléculaires des tumeurs. Il existe des différences entre l'analyse de base des échantillons tumoraux précédents et les caractéristiques moléculaires après le traitement, ce qui peut affecter la précision des résultats des tests. À l'heure actuelle, il n'existe pas d'opinion unifiée dans les lignes directrices et le consensus. Les lésions récurrentes/métastatiques peuvent être utilisées pour l'analyse de base, le suivi de la surveillance dynamique ou la stratégie Tumor-naïve.

6. Si la première maladie résiduelle minimale (MRD) postopératoire est négative et qu'un traitement adjuvant clinique postopératoire est administré, est-il toujours nécessaire de procéder à une surveillance dynamique multiple ?

Un résultat MRD négatif ne signifie pas que le patient n'est pas exposé au risque de récidive ou de métastase. Le statut résiduel moléculaire négatif postopératoire ne constitue pas non plus le seul critère d'évaluation de la pertinence d'un traitement adjuvant dans le cadre d'une évaluation clinique. Même si le test MRD initial est négatif, il est conseillé de surveiller de manière dynamique la situation en matière de récidive et de métastases lors des suivis ultérieurs, et de procéder à la surveillance et au diagnostic sur la base des recommandations des médecins cliniciens.

SpaceGen

SpaceGen a introduit des services de détection de la maladie moléculaire résiduelle (MRD) des tumeurs solides avec un large panel de tests de produits qui permet de détecter diverses MRD de tumeurs solides pour répondre aux besoins cliniques.

1. Quelle est l'approche technique des services de détection de la maladie moléculaire résiduelle des tumeurs solides (MRD) ?

La détection de la MRD de SpaceGen utilise une stratégie de test de panel personnalisé, également connue sous le nom d'essais éclairés par la tumeur. Elle commence par un séquençage complet de l'exome entier (WES) sur le tissu de la tumeur primaire afin d'identifier les mutations génétiques spécifiques au patient. Ensuite, un panel personnalisé est conçu pour cibler un nombre spécifique de sites de mutation dans le tissu en vue d'une analyse ultérieure de l'ADNct (ADN tumoral circulant).

Test WES axé sur la tumeur (tissu tumoral + sang périphérique) → Sélection de sites de mutation spécifiques → Personnalisation du panel → Surveillance multiple continue (échantillons de sang périphérique)

2. Avantages et paramètres du projet

- Développement indépendant de la détection par séquençage de l'exome entier (WES) axé sur les tumeurs, qui va au-delà du WES standard en incluant la couverture des régions de mutation des points chauds des tumeurs, des régions introniques pertinentes pour les fusions de gènes courantes, des sites pathogènes dans les régions ClinVar non codantes, des échafaudages de SNP (polymorphisme de nucléotide unique) et des régions MSI (instabilité des microsatellites). Les résultats de la détection des échantillons de base couvrent la thérapie ciblée, la thérapie immunitaire et l'évaluation des risques génétiques.

- Les panels personnalisés font appel à une amplification par amorce unique développée en interne, combinée à la technologie de construction de bibliothèques de séquençage UMI (Unique Molecular Identifier).

- La sélection automatisée des sites de surveillance est effectuée à l'aide d'une notation pondérée basée sur des facteurs tels que la fréquence des mutations, la fonction du gène, le type de mutation et le niveau de mutation. Cette approche améliore la sensibilité de la sélection des sites de surveillance.

- Le séquençage ultra-profond (100 000X) combiné à l'analyse UMI permet d'obtenir une sensibilité de détection des mutations de 0,05 %, ce qui répond aux exigences de performance en matière de détection de la MRD.

- L'analyse de base et la surveillance dynamique multiple permettent un diagnostic et un traitement complets de la tumeur, offrant un cycle complet de surveillance dynamique de la MRD tout au long du traitement du cancer.

3. Options de combinaison

Une prise en charge complète et flexible avec des choix multiples :

- Analyse de base de l'exome entier + 1 cycle de surveillance dynamique

- Analyse de base de l'exome entier + 3 cycles de surveillance dynamique

- Analyse de base de l'exome entier + 6 cycles de surveillance dynamique

- Analyse de base de l'exome entier + N cycles de surveillance dynamique

Applicable à la prédiction du pronostic, à l'évaluation du risque de récidive et à la surveillance de l'efficacité du traitement pour diverses tumeurs solides.