Le moboxétinib et le sotoraxib ont essuyé des échecs successifs. Quels sont les critères d'évaluation primaires et secondaires des essais cliniques de médicaments antitumoraux ?

Le moboxétinib et le sotoraxib ont essuyé des échecs successifs. Quels sont les critères d'évaluation primaires et secondaires des essais cliniques de médicaments antitumoraux ?

Bilan de l'événement :

Le 2 octobre 2023, la société japonaise Takeda Pharmaceutical a annoncé sur son site Web officiel qu'après avoir discuté avec la FDA des États-Unis, elle coopérera avec cette dernière pour retirer activement EXKIVITY® (mobocertinib) aux États-Unis pour les maladies de l'adulte qui évoluent pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique et présentant une mutation de l'exon20 ins du R-EGF. Cette décision est basée sur les résultats de l'essai de phase 3 EXCLAIM-2, qui n'a pas atteint son objectif principal et n'a donc pas satisfait aux exigences de confirmation pertinentes pour l'approbation accélérée par la FDA américaine, ni aux exigences pour l'approbation conditionnelle de mise sur le marché approuvée dans d'autres pays. L'essai EXCLAIM-2 est une étude de phase 3, multicentrique et ouverte, portant sur l'innocuité et l'efficacité d'EXKIVITY en monothérapie par rapport à une chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique ayant subi une mutation de l'exon 20 du R-EGF.

Le 5 octobre 2023, la FDA a tenu une réunion de près de 6 heures pour discuter des informations complémentaires soumises par Amgen au sujet du sotorasib. Lors de la séance de vote, la première question est la suivante : Pensez-vous que la PFS évaluée par le BICR de CodeBreaK 200 peut être expliquée de manière fiable ? 10 experts sur 12 (83 %) ont voté contre. La raison d'un vote sérieux sur la PFS est que dans l'étude de phase III du CodeBreaK 200, non seulement la PFS a été fixée comme critère d'évaluation primaire, mais aussi des critères d'évaluation secondaires clés, y compris la SG, ce qui signifie que le résultat de la SG est également statistiquement valide. Bien que la différence dans le critère d'évaluation principal de l'étude soit la SSP (5,6 vs 4,5, HR 0,66 (0,51, 0,86)), il n'y a malheureusement pas de différence statistique dans la SG (10,6 vs 11,3, HR 1,01), même dans le groupe sotorasib La valeur absolue de la SG était légèrement inférieure à celle du groupe traité par chimiothérapie au docétaxel.

Évaluation de l'efficacité du traitement anti-tumoral :

En ce qui concerne l'évaluation de l'efficacité du traitement anti-tumoral, la norme d'évaluation RECIST est actuellement couramment utilisée dans la pratique clinique pour évaluer l'état général de la maladie du patient. Le diamètre le plus long de la tumeur (besoins ≧20mm) est utilisé comme base de mesure ; il ne s'applique qu'aux tumeurs solides, à l'exclusion des systèmes sanguins et des lymphomes. Après le traitement, une réduction de ≧30% du diamètre le plus long de la tumeur est considérée comme une réponse partielle, et une augmentation de ≧20% est considérée comme une progression de la maladie. Pour plus de détails, voir : Comment évaluer la progression, la stabilité ou la rémission de la maladie tumorale ?

Critères d'évaluation des essais cliniques de médicaments antinéoplasiques

Les critères d'évaluation des essais cliniques servent différents objectifs de recherche. Dans le cadre du développement traditionnel de médicaments oncologiques, les premiers essais cliniques ont pour but d'évaluer la sécurité et l'activité biologique du médicament, par exemple la réduction de la taille de la tumeur. Les études d'efficacité à un stade plus avancé évaluent généralement si un médicament apporte un bénéfice clinique, tel qu'une prolongation de la survie ou une amélioration des symptômes.

En 1988, le Conseil international d'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain a publié les "Directives statistiques pour les essais cliniques" (ICH E9), proposant une recommandation générale de fixer à un le critère d'évaluation primaire des essais cliniques [1]. En 2007, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié ses premières lignes directrices sur les critères d'évaluation des essais cliniques de médicaments antitumoraux, qu'elle a révisées en 2018. En 2012, l'ancienne State Food and Drug Administration of China a également publié les "Technical Guiding Principles for Anti-tumor Drug Clinical Trial Endpoints", qui fournissent des recommandations sur le type, la comparaison et l'analyse statistique des principaux critères d'efficacité des essais cliniques de médicaments antitumoraux dans le but de soutenir le lancement de nouveaux médicaments [ 2-4].

Compte tenu de la conception multipoints et des problèmes de multiplicité qui en résultent, l'Agence européenne des médicaments, la FDA et l'Administration chinoise des produits médicaux ont successivement publié divers documents d'orientation afin d'élaborer systématiquement des scénarios de problèmes de multiplicité courants, des stratégies et des procédures d'ajustement de la multiplicité dans les essais cliniques. Les méthodes analytiques, etc. [5-6]. En 2019, en réponse aux événements concomitants courants dans les essais cliniques, le Comité directeur de l'ICH a publié l'ICH E9 (R1) pour clarifier des questions telles que la définition des objectifs estimés, y compris le critère d'évaluation principal, et ses méthodes d'analyse de sensibilité. Cette série de lignes directrices a une grande importance pour la conception et l'analyse statistique des critères d'évaluation primaires des médicaments oncologiques.

Les "Technical Guiding Principles for Endpoints of Anti-Tumor Drug Clinical Trials" publiés par la Chine stipulent que les critères d'évaluation des essais cliniques comprennent la survie globale (OS), les critères basés sur la mesure de la tumeur tels que la survie sans maladie (DFS), l'ORR, la réponse complète (CR), le temps jusqu'à la progression (TTP), la survie sans progression (PFS), et les critères basés sur l'évaluation des symptômes. Le tableau ci-dessous présente une comparaison des principaux critères d'évaluation des essais cliniques utilisés pour l'approbation des médicaments anticancéreux.

Dans les essais cliniques de médicaments antitumoraux, la conception scientifique des critères d'évaluation primaires et secondaires est très importante. Ils sont utilisés pour évaluer la sécurité et l'efficacité des médicaments et fournissent des données objectives pour soutenir l'approbation et l'utilisation des médicaments. Les principes de conception scientifique des critères d'évaluation primaires et secondaires des essais cliniques sont généralement les suivants :

Critère d'évaluation primaire : Le critère d'évaluation primaire est généralement le critère le plus important utilisé pour évaluer l'efficacité. Par exemple, les essais cliniques peuvent utiliser la survie des patients comme critère principal pour évaluer si un médicament peut prolonger la survie des patients. Le choix du critère d'évaluation primaire doit présenter les caractéristiques suivantes : être pertinent pour le traitement médicamenteux, être cliniquement important, être mesurable et avoir un résultat clair.

Critères d'évaluation secondaires : Les critères d'évaluation secondaires sont utilisés pour fournir des informations supplémentaires permettant d'évaluer plus complètement l'efficacité et la sécurité du médicament. Les critères d'évaluation secondaires peuvent inclure la survie, le retard dans la progression de la maladie, le taux de réponse clinique, etc. La sélection des critères d'évaluation secondaires doit être liée au critère d'évaluation primaire et doit également tenir compte du fait que certains critères d'évaluation secondaires peuvent être facilement mal compris ou incertains.

Conception statistique : Des méthodes statistiques bien conçues sont essentielles pour garantir la fiabilité et la validité des essais cliniques. La taille et le regroupement des échantillons de l'essai, les procédures de randomisation, la conception en double aveugle, etc. doivent tous être conçus selon des principes scientifiques afin de garantir la crédibilité et la généralisation des résultats.

Mesure des résultats : Les critères d'évaluation primaires et secondaires nécessitent souvent des procédures de mesure rigoureuses pour garantir l'exactitude et la cohérence des données. Les méthodes de mesure doivent être fiables et valides et doivent être soumises à des procédures prédéterminées et normalisées.

L'objectif principal de la conception scientifique est de garantir que les résultats des essais cliniques sont fiables, valides et cliniquement significatifs. Pour ce faire, le mécanisme d'action du médicament, sa pharmacocinétique, les caractéristiques de la maladie et d'autres facteurs doivent être pleinement pris en compte au cours de la phase de conception, et évalués en combinaison avec l'expérience de la pratique clinique et les principes éthiques. Le processus de conception nécessite souvent une combinaison d'expertise multidisciplinaire et d'expérience clinique pour garantir des résultats scientifiques et interprétables.

Références

[1]Stat Med, 2001, 20(17-18):2549-2560.

[2]JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856.

[3]Am J Cancer Res, 2021, 11(4):1121-1131.

[4]Lancet Oncol, 2015, 16(1):e32-e42.

[5]N Engl J Med, 2018, 378(22):2115-2122.

[6]Stat Med, 2014, 33(4):693-713.