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Résumé des mises à jour sur les indications des inhibiteurs de PARP pour le cancer de l'ovaire

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Résumé des mises à jour sur les indications des inhibiteurs de PARP pour le cancer de l'ovaire

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Préface

La polyadénosine diphosphate ribose polymérase (PARP) joue un rôle clé dans le processus d'excision et de réparation des bases de l'ADN simple brin. Dans les cellules tumorales présentant un déficit de réparation de la recombinaison homologue (HRD), l'ADN double brin ne peut pas être réparé, et les inhibiteurs de PARP bloquent la réparation simple brin, ce qui entraîne un effet "létal synthétique", conduisant à la mort des cellules tumorales [1]. Certaines indications des inhibiteurs de la PARP nécessitent des biomarqueurs tels que les mutations du gène BRCA1/2 ou le statut HRD en tant que diagnostic compagnon, et certaines indications sont efficaces pour l'ensemble de la population. Les indications des inhibiteurs de PARP ont évolué au cours des dernières années, et cet article tente de résumer certaines des mises à jour.

Traitement d'entretien de première intention pour le cancer de l'ovaire

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l'olaparib en monothérapie, le niraparib en monothérapie et l'association de l'olaparib avec le bevacizumab pour les indications de traitement d'entretien de première ligne le 19 décembre 2018, le 29 avril 2020 et le 8 mai 2020, respectivement. Le biomarqueur de l'olaparib en monothérapie pour le traitement d'entretien est la présence de mutations germinales ou somatiques du gène BRCA1/2 (g/sBRCAm), et l'olaparib en association avec le bévacizumab est indiqué pour la RHD[2]. D'après les données de l'étude PRIMA (NCT02655016), le niraparib s'est révélé bénéfique dans l'ensemble de la population sans qu'il soit nécessaire de procéder à des diagnostics concomitants au cours du traitement d'entretien. Cependant, le bénéfice dans la population HRD était supérieur à la population HRP (homologous recombination proficient), en particulier chez les patients présentant des mutations BRCA[3]. L'Administration nationale des produits médicaux (NMPA) en Chine a également approuvé ces trois indications de traitement d'entretien de première intention, l'olaparib en monothérapie et le niraparib en monothérapie étant inclus dans la couverture de l'assurance médicale[4].

Dans la première édition des lignes directrices 2023 du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour le cancer de l'ovaire, le cancer des trompes de Fallope et le cancer péritonéal, des indications pour le traitement d'entretien de première ligne par le lucaparib ont été ajoutées (recommandation 2A)[5]. L'étude ATHENA (NCT03522246) a évalué l'efficacité du lucaparib en traitement d'entretien de première intention, avec 427 et 111 patientes randomisées respectivement dans les groupes lucaparib et placebo. Parmi eux, il y avait 185 et 49 patients HRD. La survie médiane sans progression (mPFS) pour la population en intention de traiter (ITT) était de 20,2 mois contre 9,2 mois (HR=0,52, P＜0,0001). Cependant, il existait des différences significatives en termes de bénéfices entre les patientes BRCAm, HRD et HRP[6]. Le lucaparib en monothérapie pour le traitement d'entretien de première ligne a montré une efficacité dans la population globale, avec une signification statistique par rapport au placebo, mais cette indication n'a pas encore reçu l'approbation de la FDA[2]. Les lignes directrices 2023 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) mentionnent cette étude sans faire de recommandation, et l'Agence européenne des médicaments (EMA) n'a pas approuvé cette indication[7-8].

Critère d'évaluation principal de l'étude ATHENA[6]

Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récurrent

Le traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récurrent sensible au platine (PSR) comprend une catégorie variée d'indications. La FDA a successivement approuvé le niraparib en monothérapie le 27 mars 2017, l'olaparib en monothérapie le 17 août 2017 et le lucaparib en monothérapie le 16 avril 2018, pour le traitement d'entretien du cancer de l'ovaire PSR[2]. Sur la base des données du critère clé de survie sans progression (SSP) dans des études telles que NOVA (NCT01847274), Study19 (NCT00753545) et ARIEL3 (NCT01968213), la monothérapie par inhibiteur de PARP est efficace pour l'ensemble de la population atteinte d'un cancer de l'ovaire à PSR. Par conséquent, les indications initiales ne nécessitent pas de biomarqueurs comme diagnostics d'accompagnement. Cependant, les résultats de ces études indiquent également que la population HRD bénéficie davantage que la population HRP, le bénéfice le plus important étant observé chez les patientes présentant des mutations BRCA au sein de la population HRD[9-12].

Au 1er octobre 2020, dans la cohorte gBRCA de type sauvage (gBRCA wt), le niraparib comparé au placebo a montré une réduction de la survie globale médiane (SGM) de 5,4 mois (31,1 mois vs. 36,5 mois, HR=1,1) ; de même, les patientes non gBRCAm/HRD-positives ont également montré une tendance à la détérioration de la SGM (37,3 mois vs. 41,4 mois, HR=1,32). À la lumière de ces résultats, les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) sur le traitement du cancer de l'ovaire par les inhibiteurs de PARP ont été rapidement mises à jour, indiquant que pour les patientes non g/sBRCAm, le traitement d'entretien par le niraparib doit mettre en balance les bénéfices potentiels en termes de SSP et le raccourcissement possible de la SG (Type : evidence-based, net benefit ; quality of evidence : low ; strength of recommendation : moderate)[13]. Le 11 novembre 2022, GSK a annoncé le retrait de l'indication de traitement d'entretien du niraparib chez les patientes présentant un RPS BRCA wt, tout en conservant l'indication pour les patientes présentant un RPS gBRCAm. Cette décision a été reflétée dans la mise à jour de l'étiquette de la FDA le 8 décembre 2022[2]. Les résultats finaux après un suivi de 7 ans et 7 mois ont montré une mOS de 40,9 mois pour la cohorte gBRCAm dans le groupe niraparib, contre 38,1 mois dans le groupe placebo (HR=0,85) ; pour la cohorte non gBRCAm, la mOS était de 31,0 contre 34,8 mois (HR=1,06)[14].

Lors du congrès virtuel de l'ESMO 2022, les données de survie globale à moyen terme de l'étude nationale de phase III NORA (NCT03705156) ont été présentées. Il s'agit de la première étude prospective de phase III en Chine portant sur les inhibiteurs de PARP dans le cadre d'un traitement d'entretien chez les patients atteints de RPS et de la première et actuellement seule étude à l'échelle mondiale confirmant les avantages en termes de survie globale dans la population globale avec un traitement d'entretien des RPS utilisant un inhibiteur de PARP. Dans la population en intention de traiter (ITT), le groupe niraparib a montré une SGM de 46,3 mois, soit une prolongation de 12 mois par rapport au groupe placebo après correction pour la suppression des croisements. Dans la cohorte gBRCAm, la mOS du groupe niraparib n'a pas été atteinte, la mOS du groupe placebo étant de 47,61 mois. Dans la cohorte non gBRCAm, la survie moyenne du groupe niraparib était de 43,1 mois, soit 10,5 mois de plus que le groupe placebo après suppression croisée[15]. La version 2023 des lignes directrices de l'ESMO cite cette étude mais ne considère pas les résultats comme décisifs[7]. L'Agence européenne des médicaments (EMA) n'ayant pas révoqué l'indication pour les patientes non porteuses du gBRCAm, le niraparib peut toujours être utilisé pour l'ensemble de la population atteinte de RPS, quel que soit le statut mutationnel du BRCA[7-8]. Le NMPA n'a pas non plus révoqué l'indication pour les patients ne présentant pas de mutation BRCAm.

Données intermédiaires de l'étude NORA[15]

Les résultats de l'étude ARIEL3, présentés lors de la réunion annuelle de l'International Gynecologic Cancer Society (IGCS) en 2022, indiquent que le lucaparib n'a pas démontré de bénéfice en termes de survie globale (OS) par rapport au placebo, à la fois dans la population en intention de traiter (ITT) et dans le sous-groupe HRD-positif. En décembre 2022, CLOVIS ONCOLOGY INC s'est placée sous la protection de la loi sur les faillites aux États-Unis et a retiré l'indication de traitement d'entretien pour le lucaparib chez les patientes BRCA wt PSR, tout en conservant l'indication pour les patientes BRCAm PSR[2]. Sur une période de suivi de 8,2 ans, la survie moyenne dans la population ITT était de 36,0 mois contre 43,2 mois[14]. Chez les patients mutés tBRCA, la survie moyenne dans le groupe lucaparib était de 45,9 mois, contre 47,8 mois dans le groupe placebo, avec un HR de 0,83[2]. L'Agence européenne des médicaments (EMA) n'ayant pas révoqué l'indication pour les patientes non gBRCAm, les lignes directrices de l'ESMO recommandent toujours l'utilisation du lucaparib pour l'ensemble de la population atteinte de RPS, quel que soit le statut mutationnel du BRCA[7-8].

L'autorisation initiale de l'olaparib pour le traitement d'entretien du cancer de l'ovaire avec RPS était basée sur deux études, SOLO2 (NCT01874353) et Study19. L'étude SOLO2 n'incluait que des patientes gBRCAm, tandis que l'étude 19 incluait environ la moitié (136/265) des patientes BRCAm[16-17]. Dans l'étude SOLO2, le groupe olaparib a montré un bénéfice significatif en termes de survie moyenne par rapport au groupe placebo, avec 51,7 mois contre 38,8 mois (HR=0,74, p=0,0537)[16]. Dans l'étude Study19, la survie moyenne des patientes BRCAm était de 34,9 mois contre 30,2 mois (HR=0,62, p=0,02), tandis que la survie moyenne des patientes BRCA wt était de 24,5 mois contre 26,6 mois (HR=0,83, p=0,37)[17]. Une autre étude OPINION à bras unique (NCT03402841) a inclus des patientes PSR non BRCA qui avaient déjà reçu des schémas contenant du platine en deuxième ligne et au-delà. Les données de SG présentées lors du congrès ESMO 2022 ont montré que les taux de SG à 30 mois pour les patients sBRCAm, HRD-positifs incluant sBRCAm, HRD-positifs excluant sBRCAm, et HRD-négatifs étaient respectivement de 70,4 %, 66,7 %, 65,5 % et 38,9 %, avec une SG globale de 32,7 mois[18]. Cette durée est inférieure aux données de l'étude SOLO-2 (51,7 mois), ce qui suggère que le statut génétique influence le bénéfice de l'olaparib. Le 12 septembre 2023, la FDA a révoqué l'indication de l'olaparib chez les patientes BRCA wt PSR pour un traitement d'entretien, mais a maintenu l'indication pour les patientes BRCAm PSR[2]. Les lignes directrices du NCCN n'ont pas été mises à jour, mais elles ont toujours recommandé l'olaparib pour les patientes BRCAm dans les notes[5]. L'EMA approuve l'olaparib pour le traitement d'entretien du cancer de l'ovaire PSR uniquement pour les patientes g/sBRCAm, et les lignes directrices de l'ESMO font des recommandations basées sur le champ d'application approuvé[7-8]. Le NMPA n'a pas révoqué l'indication pour les patientes non BRCAm.

Retrait de l'indication d'Orapali pour le traitement d'entretien chez les patientes PSR BRCA wt [2]

Lignes de traitement multiples pour le cancer de l'ovaire récurrent

Le traitement du cancer de l'ovaire récurrent avec plusieurs lignes de traitement est la première indication des inhibiteurs de PARP approuvée par la FDA. Dès le 19 décembre 2014, la FDA a approuvé l'olaparib pour le traitement de quatrième ligne et au-delà du cancer de l'ovaire avancé chez les patientes présentant des mutations gBRCA. Par la suite, le 19 décembre 2016, le lucaparib a été approuvé pour le traitement de troisième ligne et au-delà des patients présentant des mutations BRCA, et le 23 octobre 2019, le niraparib a été approuvé pour le traitement de quatrième ligne et au-delà des patients HRD-positifs. Cependant, ces approbations étaient toutes basées sur des données relatives au taux de réponse objective (ORR) et à la durée médiane de la réponse (mDOR)[2].

L'essai contrôlé randomisé (ECR) de phase III ARIEL4 (NCT02855944) a évalué l'efficacité du lucaparib par rapport à la chimiothérapie chez des patientes récurrentes mutées BRCA ayant déjà reçu une chimiothérapie de deuxième intention ou plus. Dans la population en intention de traiter (ITT), la SG dans le groupe lucaparib était de 19,4 mois, tandis que dans le groupe chimiothérapie, elle était de 25,4 mois (HR=1,31, p=0,0507), ce qui indique un effet négatif du lucaparib sur la SG. Le 10 juin 2022, la FDA a révoqué l'autorisation du lucaparib pour le traitement de troisième ligne et au-delà des patientes mutées BRCA[13].

L'étude de phase III SOLO3 (NCT02282020) a comparé l'efficacité de l'olaparib et d'une chimiothérapie sans platine chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent sensible au platine et muté gBRCA, qui avaient reçu au moins une chimiothérapie de deuxième intention à base de platine. Au 16 avril 2021, la SG dans le groupe olaparib était de 34,9 mois, tandis que dans le groupe chimiothérapie, elle était de 32,9 mois (HR=1,07, p=0,71), ne montrant pas de différence significative dans la SG. L'analyse des sous-groupes a révélé un préjudice potentiel en termes de survie chez les patients ayant reçu une chimiothérapie de troisième ligne ou plus, avec une OSm de 29,9 mois dans le groupe olaparib contre 39,4 mois dans le groupe chimiothérapie (HR=1,33). AstraZeneca a choisi de retirer sélectivement l'indication de l'olaparib dans le traitement de quatrième ligne et au-delà des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé avec des mutations gBRCA le 26 août 2022[13][19].

Données de l'étude SOLO3[19]

Étant donné le retrait des indications de lucaparib et d'olaparib pour le traitement de dernière ligne, GSK a volontairement retiré l'indication du niraparib pour le traitement de quatrième ligne et au-delà des patients atteints d'un cancer de l'ovaire avancé avec mutations gBRCA le 14 septembre 2022[13].

Bien que la FDA ait révoqué les indications de traitement de dernière ligne pour les trois inhibiteurs de PARP mentionnés ci-dessus, les lignes directrices du NCCN continuent de recommander ces trois thérapies, bien qu'à un niveau inférieur (catégorie 3), encore plus bas que le niveau recommandé pour les thérapies non approuvées telles que le niraparib en association avec le bevacizumab ou le pamiparib en monothérapie (catégorie 2B)[5]. L'EMA n'a approuvé le lucaparib que pour le traitement de troisième ligne et au-delà des patientes mutées BRCA et a révoqué cette indication le 12 août 2022[8].

Autres inhibiteurs de PARP

Les indications du fluzoparib et du pamiparib, produits localement, n'ont pas été mises à jour récemment. Le fluzoparib est approuvé pour le traitement d'entretien du cancer de l'ovaire PSR, et les deux inhibiteurs pour le traitement de troisième ligne et au-delà sont désormais couverts par l'assurance médicale, les mutations gBRCAm étant un biomarqueur requis pour les deux thérapies de dernière ligne[4]. Hengrui Medicine a déposé une demande d'indication de traitement d'entretien de première ligne auprès de l'APMN le 23 août 2023[20].

Le veliparib, inhibiteur de PARP, fréquemment mentionné dans les lignes directrices du NCCN et de l'ESMO, a été évalué dans l'étude VELIA (NCT02470585). L'étude a évalué l'efficacité du veliparib en association avec le carboplatine/paclitaxel pour la chimiothérapie de première ligne, puis en monothérapie pour le traitement d'entretien de première ligne, avec un total de 1 140 patients inclus dans les groupes randomisés. Dans la cohorte BRCAm, la survie médiane sans progression (mPFS) était de 34,7 mois contre 22 mois (HR=0,44, p＜0,001), dans la cohorte HRD de 31,9 mois contre 20,5 mois (HR=0,57, p＜0,001), et dans la cohorte ITT de 23,5 mois contre 17,3 mois (HR=0,68, p＜0,001). Les données sur la survie globale (OS) sont encore immatures[21]. À ce jour, le veliparib n'a pas encore reçu l'approbation de la FDA ou de l'EMA.

Résumé

Le tableau ci-dessous résume les indications des inhibiteurs de la PARP dans le cancer de l'ovaire à ce jour.：

SpaceGen propose des tests de mutation des gènes BRCA1/2, des tests de mutation des 12 gènes du cancer de l'ovaire, des tests des 70 gènes + MSI du cancer de l'ovaire et des tests d'insuffisance de réparation de la recombinaison homologue (HRD), ainsi que d'autres projets pour répondre aux besoins différents des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, ce qui suggère l'efficacité des inhibiteurs de la PARP.

Références

[1] Lignes directrices pour l'application clinique des inhibiteurs de la PARP dans le cancer de l'ovaire

[2] Base de données du site officiel de la FDA

[3] N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2391-2402.

[4] Catalogue des médicaments de l'assurance médicale de base nationale, de l'assurance contre les accidents du travail et de l'assurance maternité (2022)

[5] Lignes directrices du NCCN pour le diagnostic et le traitement du cancer de l'ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire 2023 v2

[6] J Clin Oncol. 2022 Dec 1;40(34):3952-3964.

[7] Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):833-848.

[8] Base de données du site web officiel de l'EMA

[9] N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.

[10] Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61.

[11] Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1579-1589.

[12] Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1949-1961.

[13] J Clin Oncol. 2022 Nov 20;40(33):3878-3881.

[14] Base de données du site officiel de Clinical Trials

[15] Ann Oncol. 2023;34(1):124-125.

[16] Lancet Oncol. 2021 mai;22(5):620-631.

[17] Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1579-1589.

[18] Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7) : S235-S282.

[19] AstraZeneca : Lettre à l'attention des professionnels de santé. 2022.

[20] Site officiel du Centre d'évaluation des médicaments de l'Administration nationale des médicaments

[21] N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2403-2415.