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Les résultats du ROR sont incompatibles avec le statut MSI, quelles en sont les raisons ?

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Les résultats du ROR sont incompatibles avec le statut MSI, quelles en sont les raisons ?

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I. Qu'est-ce que le ROR ?

Diverses erreurs se produisent lors de la réplication de l'ADN en raison de facteurs externes ou internes, tels que les cassures simple/double brin, les mésappariements de bases, les dommages dus à la réticulation, etc. Heureusement, le corps humain dispose d'un système d'autoréparation et de régulation des lésions de l'ADN, qui permet de maintenir le fonctionnement normal de l'organisme. Le système de réparation des mésappariements (MMR) peut réparer les erreurs d'appariement des bases qui se produisent au cours de la réplication de l'ADN, ce qui permet de maintenir la stabilité du génome.

Les membres de la famille du système de réparation des mésappariements comprennent des protéines telles que MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. La famille des protéines de réparation des mésappariements se compose de deux complexes ayant des fonctions de réparation des mésappariements, MLH1 et MLH2 étant les principales protéines fonctionnelles au sein de ces complexes.

Le déficit du système de réparation des mésappariements (dMMR, deficient mismatch repair) est dû à des anomalies dans la fonction de ces protéines. L'expression des quatre protéines MMR susmentionnées peut généralement être détectée par immunohistochimie (IHC). L'absence d'une des protéines MMR indique un dMMR, tandis que l'expression normale des quatre protéines indique un pMMR.

II. Qu'est-ce que la MSI ?

Les microsatellites (MS) sont des séquences d'ADN courtes et répétitives, généralement composées de répétitions en tandem CA/GA/GT à double base ou A/T à base unique, dont l'unité répétitive est généralement constituée de 1 à 6 paires de bases.

Nous avons mentionné précédemment que l'ADN peut subir certaines erreurs au cours du processus de réplication. Si l'on considère que les microsatellites, ces séquences répétées en tandem, rendent l'ADN plus sujet à la "fatigue" au cours de l'auto-réplication, la probabilité que des erreurs se produisent est encore plus grande.

Si, à ce stade, le système de réparation des mésappariements fonctionne mal lui aussi, les erreurs de réplication introduites par les microsatellites ne peuvent pas être corrigées rapidement et continuent de s'accumuler. Cela conduit à des changements dans la longueur ou la composition des bases des séquences microsatellites. Ce phénomène est appelé instabilité des microsatellites (MSI).

▲Stabilité des microsatellites et instabilité des microsatellites

III. Comment détecter et évaluer l'instabilité microsatellitaire dans l'évaluation du statut MSI ?

01. Méthode d'électrophorèse capillaire par PCR multiplex fluorescente

Cette méthode est actuellement reconnue comme l'"étalon-or" pour la détection des MSI. Elle consiste généralement à tester les sites MSI dans les tissus normaux et tumoraux, puis à déterminer le statut MSI de l'échantillon tumoral en comparant le nombre de points d'instabilité microsatellitaire. Un consensus d'experts nationaux recommande l'utilisation d'une combinaison de 5 à 7 sites microsatellites (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-22, NR-24, NR-27, MONO-27) pour la détection des MSI. L'interprétation des résultats MSI est généralement la suivante : 2 marqueurs ou plus présentant une instabilité indiquent une MSI-H ; 1 marqueur présentant une instabilité indique une MSI-L ; et tous les sites stables indiquent une MSS.

02. Méthode de séquençage à haut débit (NGS)

Avec la percée de la technologie de séquençage à haut débit et la richesse croissante des applications cliniques, la méthode NGS présente des avantages uniques pour la détection du statut MSI. Elle peut évaluer simultanément un plus grand nombre de séquences microsatellites et fournir des informations complémentaires précieuses provenant d'autres tests.

IV. Analyse comparative de diverses méthodologies d'évaluation du statut MSI

consensus d'experts chinois sur la détection de l'instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal et d'autres tumeurs solides apparentées

La relation entre MSI et MMR est étroite ; dans une certaine mesure, dMMR ≈ MSI-H, et pMMR ≈ MSS + MSI-L. Toutefois, en raison des différences entre les sujets de détection et les plates-formes technologiques de détection pour la RMM et la MSI, il existe un problème de conformité incomplète.

VI. Incohérences entre la détection de la protéine ROR et le statut MSI et raisons correspondantes

01

dMMR, mais MSS

Perte de la protéine MMR (protéine MSH6), mais sa fonction est compensée par la protéine MSH3, et elle peut encore réparer les gènes non appariés. Cependant, comme la protéine MSH3 n'est pas incluse dans la détection IHC, le résultat reste MSS.

02

pMMR, mais MSI-H

Le gène MMR subit une mutation faux-sens et la fonction de la protéine MMR peut être anormale, mais la structure de son antigène peut ne pas être affectée. Dans ce cas, l'IHC détecte que la protéine MMR est exprimée normalement, c'est-à-dire pMMR, mais que sa fonction de réparation des mésappariements est anormale, ce qui conduit à des résultats de détection MSI-H.

MSI-H causée par des mutations dans des gènes autres que les gènes MMR (tels que POLE/D).

VII. Comment traiter les incohérences entre la détection de la protéine MMR et le statut MSI ?

Le "Chinese Expert Consensus on Microsatellite Instability Detection in Colorectal Cancer and Other Related Solid Tumors" (Consensus d'experts chinois sur la détection de l'instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal et d'autres tumeurs solides connexes) suggère que si un patient subit à la fois l'expression de la protéine IHC-MMR et l'analyse de l'ADN (PCR ou NGS) pour tester le statut MSI, et que les résultats sont incohérents, la troisième méthode (NGS ou PCR) peut être envisagée à des fins de vérification (recommandée par certains experts).

Le produit MSI de SpaceGen peut tester simultanément 34 loci MSI avec un taux élevé de tolérance aux pannes, apportant un soutien solide à l'évaluation de l'efficacité de l'immunothérapie dans les tumeurs solides courantes.

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