De nouvelles cibles sont découvertes

De nouvelles cibles sont découvertes

Contexte

Le traitement des tumeurs solides est entré dans l'ère de la thérapie ciblée et de l'immunothérapie, avec des inhibiteurs à large spectre continuellement approuvés au niveau national et international. La détection de marqueurs moléculaires indiquant l'efficacité de la thérapie ciblée et de l'immunothérapie à large spectre est devenue particulièrement importante. Avec l'avènement de l'ère du traitement de précision des tumeurs, les méthodes de diagnostic pathologique conventionnelles ne peuvent plus répondre aux exigences cliniques. Les lignes directrices et les consensus nationaux et internationaux reconnaissent la valeur des tests moléculaires complets basés sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) pour guider le traitement clinique. Un diagnostic complet et précis des gènes tumoraux est devenu une condition préalable au diagnostic et au traitement cliniques.

Si l'on prend l'exemple de l'adénocarcinome pulmonaire, la recherche indique [1] qu'environ deux tiers des cancers du poumon présentent des mutations identifiables du gène pilote. Les patients atteints de cancer du poumon présentant des mutations du gène pilote, s'ils reçoivent une thérapie ciblée de précision correspondante, ont une période de survie plus longue que les patients ne présentant pas de mutations génétiques. En outre, les patients atteints d'un cancer du poumon présentant des mutations du gène pilote, lorsqu'ils reçoivent une thérapie ciblée de précision par rapport à ceux qui ne reçoivent pas de thérapie ciblée, ont également une période de survie plus longue.

Remarque : survie globale médiane (IC à 95 %) : Gène conducteur cancérogène + pas de traitement ciblé, 2,38 (1,81-2,93) ; Gène conducteur cancérogène + traitement ciblé, 3,49 (3,02-4,33) ; Pas de gène conducteur cancérogène, 2,08 (1,84-2,46).

Avec le développement de nouvelles cibles et de nouveaux médicaments, davantage de patients auront à l'avenir la possibilité de choisir de nouvelles options de traitement ciblé avec une meilleure efficacité et moins d'effets secondaires.

KRAS-G12D

La mutation KRAS-G12D présente le taux de mutation le plus élevé dans l'adénocarcinome pulmonaire (LUAD), l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) et le cancer colorectal (CRC). La mutation KRAS la plus fréquente dans les cancers humains est KRAS-G12D, avec une fréquence de mutation d'environ 33 %, et c'est la mutation de l'allèle KRAS la plus répandue dans le PDAC (46 %). Avec l'introduction de MRTX1133, le développement de petites molécules inhibitrices ciblant directement KRAS-G12D est devenu possible.

distribution des allèles KRAS dans certains types de tumeurs

Classification des inhibiteurs de KRAS-G12D[2]

La mutation KRAS-G12D, qui présente la proportion la plus élevée de mutations RAS, est fréquemment retrouvée dans les tumeurs solides malignes. Cependant, il n'existe pas encore d'inhibiteurs efficaces. Les inhibiteurs précliniques existants peuvent être classés en deux grandes catégories : les inhibiteurs peptidiques et les inhibiteurs non peptidiques. Les inhibiteurs peptidiques sont confrontés à des difficultés telles que la faible perméabilité membranaire et les propriétés similaires à celles d'un médicament. D'autre part, des progrès significatifs ont été réalisés dans le développement de petites molécules inhibitrices dans la catégorie des non-peptides.

▲Classification et caractéristiques des inhibiteurs de KRAS-G12D

NRG1

[NRG1 est un ligand qui se lie à HER3 et qui est fréquemment fusionné dans le cancer du poumon, le cancer du pancréas et d'autres cancers. Des réarrangements de NRG1 ont également été trouvés chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et de cancer du pancréas, entraînant une augmentation de l'expression de NRG1, ce qui suggère un rôle cancérigène pour NRG1. En outre, les fusions NRG1 sont fréquentes dans le cancer du rein, le cancer de la thyroïde, le cancer de la vésicule biliaire, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer du pancréas, ainsi que dans les sarcomes et les cancers neuroendocriniens, entre autres tumeurs malignes.

▲Gènes partenaires de la fusion NRG1 découverts dans des tumeurs de différents organes[4]

MCLA-128 : chez 79 patients évaluables, 70 % des patients ont vu leur tumeur diminuer après le traitement de base[5].

La FDA a accordé au zénocutuzumab (MCLA-128) la désignation de thérapie innovante pour son utilisation thérapeutique potentielle chez les patients atteints d'un cancer du pancréas non résécable ou métastatique à un stade avancé et présentant une fusion NRG1, dont la maladie a progressé après un traitement systémique antérieur ou qui n'ont pas d'autres options satisfaisantes.

Les données présentées lors de la réunion annuelle 2022 de l'ASCO ont révélé qu'après un suivi médian de 6,3 mois, le taux de réponse objective (ORR) induit par le zénocutuzumab était de 34 % (IC à 95 %, 24 %-46 %), avec jusqu'à 70 % des patients présentant un rétrécissement de la tumeur. Le taux de réponse objective pour les patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) était de 42 % (IC à 95 %, 20 %-67 %).

Trop-2

Trop-2 est également un marqueur pronostique défavorable dans diverses tumeurs solides telles que le cancer du sein, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, le carcinome hépatocellulaire et le carcinome épidermoïde buccal. Plus précisément, la surexpression de Trop-2 est associée de manière significative au pronostic des tumeurs reproductives féminines et gastro-intestinales.

Trodelvy (sacituzumab govitecan) est le premier et actuellement le seul conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant Trop-2 qui ait été commercialisé. Il est utilisé pour le traitement du cancer du sein triple négatif localement avancé ou métastatique, et des résultats expérimentaux comparant Trodelvy à une chimiothérapie en monothérapie ont été rapportés [6].

Le SG est actuellement testé dans plusieurs essais cliniques sur les tumeurs solides：

▲Essais cliniques représentatifs liés à la SG[7]

TROPION-Lung08 : Étude de phase III de datopotamab deruxtecan + pembrolizumab en traitement de première ligne du CPNPC avancé : Le taux de réponse objective (ORR) du Dato-DXd en association avec le pembrolizumab en traitement de première ligne est de 62 % (8/13 patients), avec un taux de contrôle de la maladie de 100 %[8].

conception de l'étude ▲TROPION-Lung08

Résumé des médicaments expérimentaux apparentés :

HER3

HER3 est le troisième membre de la famille HER, après l'EGFR (également connu sous le nom de HER1) et HER2. La surexpression de HER3 sert de mécanisme de contournement pour diverses thérapies ciblées, contribuant à la résistance à divers médicaments. L'intérêt pour le ciblage de HER3 persiste, et de nouveaux mécanismes et stratégies de traitement ciblant HER3 continuent d'émerger, notamment les conjugués anticorps-médicaments (ADC) dirigés contre HER3, qui sont activement étudiés dans un large éventail de recherches sur le cancer [9].

▲ Résumé de la recherche sur les médicaments ADC

Résumé

Outre les cibles émergentes susmentionnées, il existe de nombreuses autres cibles importantes qui peuvent être utilisées dans le développement de médicaments anticancéreux à large spectre, chacune ayant fait l'objet d'avancées différentes en matière de recherche. Avec les mises à jour et les développements continus des tests de diagnostic moléculaire, les options de thérapies ciblées pourraient devenir plus complètes, offrant continuellement des opportunités de traitement pour les patients atteints de cancer. On s'attend à ce que ce soit l'une des orientations futures les plus importantes dans le traitement du cancer.

Références

[1]Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.

[2] État actuel de la recherche sur les inhibiteurs de G12D ciblant le KRAS

[3]www.oncokb.org/gene/NRG1

[4]Gènes Chromosomes Cancer. 2021;60:474-481

[5]https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-zenocutuzumab-for-nrg1-pancreatic-cancer

[6]Site officiel de la FDA

[7]doi.org/10.1016/j.bbcan.2023.188902

[8]Future Oncol. (2023) 19(21), 1461-1472

[9]Clin Cancer Res 2021;27:3528-39

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